NeoEAT - Mixed Feeding

新生児摂食アセスメントツール-母乳保育と哺乳瓶保育の併用（NeoEAT - Mixed Feeding）
使用目的：ネオイート-混合栄養は、母乳と哺乳瓶の両方で栄養補給をしている生後7ヶ月未満の乳児の摂食問題の観察可能な症状を評価することを意図しています。ネオイート-混合栄養は、その子の典型的な食事に精通している介護者が記入することを意図しています。ほとんどの場合、親が記入しますが、他の介護者が記入する場合もあります。
情報開示: NeoEAT - Mixed Feedingは、医療従事者による臨床評価の代わりとなるものではありません。また、NeoEAT - Mixed Feedingは、診断を行うものではなく、診断や治療の決定を容易にするために、医療提供者に乳児の摂食に関する客観的な評価を提供するものです。

新生児摂食アセスメントツール-母乳育児と哺乳瓶育児の混合（NeoEAT-Mixed Feeding)

使用方法　私たちは、あなたの赤ちゃんの食事と行動について知りたいと思っています。この用紙に記入するときは、この時期（過去1週間）の赤ちゃんにとって何が典型的であるかを考えてください。このネオイートのバージョンは、過去1週間に母乳と哺乳瓶の両方で食事をしたことのある赤ちゃんを対象としています。

スコア
5.まったくない 4.ほとんどない 3.ときどきある
2.よくある 1.ほとんどいつもある 0.常にある

1. 1日（24時間）に少なくとも5枚のおむつが濡れるだけの食事をしている。
2. 食べたら満足する。
3. 動揺したときに慰めやすい（例えば、抱っこしたり、おしゃぶりを差し出すと泣き止む）。
4. お腹が空いてることを知らせる行動をする（例：こぶしをしゃぶる、唇を鳴らす、おっぱい・哺乳瓶を探す）。
5.食事中は落ち着いている。
6. 食べ終わったら、知らせてくれる。
7.便を1日（24時間）1回以上する。
8. 指やおもちゃを口に入れるのを好む。
9. 哺乳瓶からミルクを出すのに十分な強さで吸う。
10. 母乳を飲むのに十分な強さで吸う。

11. 仰向けに寝るとよく眠る。
12.食事中に疲れてしまい、最後まで食べられない。
13.食べた後、疲れ果てている。
14.数回しか吸えないので、途中で休憩する。

15.食べ続けるように促す必要がある（途中で触ったり、話しかけたりする）。
16.経管栄養が必要である。
17. 食事をすると唇の周りが青白くなったり、青くなったりする。
18. 食事中、息継ぎのために休むことがある。
19. 食べるのに30分以上かかる（休憩・げっぷを含む）。
20. 食べるときに呼吸が速くなったり、苦しくなったりする。
21. 食べるときに息が止まる。
22.1日（24時間）12回以上食べる。
23.食後、1時間以内に食べものを要求する。
24.食べると汗をかく。
25.授乳後、機嫌が悪そうにしている。
26. 授乳と授乳の間に吐く。
27.食事中に詰まらせたり、咳をする。
28. 食後に横向きにすると機嫌が悪くなる。
29.食事中や食後に体が硬くなる。
30. 食中または食後に背中が丸くなる。
31.食事をしていない時に唾液で咳をしたり、のどに詰まらせたりする。
32.食事中にぐずる（泣く、騒ぐ）。
33.食事中や食後にゴボゴボと音が鳴ったり、咳をしたり、喉の違和感を示す。

34.食事をすると鼻が詰まる。
35.授乳中に吐き出す。
36. 食事中に吐く。
37. 授乳と授乳の間に吐く。
38.授乳が終わるまでに2回以上ゲップをする。
39. 授乳と授乳の間に咳をする。
40.オナラがよく出る。
41. 顔が赤くなり、排泄時に泣くことがある。
42.食後におなかが膨らむ（大きくなる、硬くなる）。
43.しゃっくりが出る。
44. 口の中に何も入っていない授乳の合間にゲップをする。
45.食事中や食後に頭を後ろに反らす。
46. 食べるときに大きな音を立てて飲み込む。
47.授乳時に口の横から流れ出る。
48.おしゃぶりやおもちゃを口に入れると、ぐずる。
49.哺乳瓶の乳首でぐずる。

50. 食べるときに涙が出たり目に溜まる。
51. 食事のときに目や顔の周りが赤くなる。
52. 決められた方法でしか食事をしない（例えば、決まった椅子に座ったり縦抱きで食事をしたりする）。

53.吸う時に乳首（哺乳瓶）を噛んだり、かじったりする。
54. 食べ物（ミルク・粉ミルク・離乳食）が一定の温度でないと食べない。
55.決まった種類の哺乳瓶・乳首からしか食べない。
56.特定の人からしか哺乳瓶を飲まない。
57. 十分に食べる前に哺乳瓶を拒否する（例：頭を回転させる、哺乳瓶を押し退ける、乳首を舌で口から押し出す）。
58. 哺乳瓶を咥えるのに手助けがいる。
59.乳房を咥えるに手助けが必要である（例えば、ニップルシールドや姿勢の手助けが必要である）。

60. 十分に食べる前におっぱいを拒否する（例えば。頭を回転させる、乳房を押し退ける、舌で乳首を口から押し出す）。
61. 吸う時に、乳首（おっぱい）を噛んだり、かじったりする。
62. 母乳の出る速さを自分で調節するのが難しい（たとえば、詰まらせる、咳き込む、むせる、乳房から離れる）。
63.母乳よりも哺乳瓶での授乳を好む。
64.哺乳瓶より母乳で育てるのを好む。
65.母乳で育てた後に哺乳瓶が必要である。
66.おっぱいを飲むとぐずる。
67.哺乳瓶でもおっぱいでも喜んで飲む。
68. 母乳を保存して再加熱した搾乳した母乳を飲む。

補足欄

あなたの回答について説明したいことや、より詳しい情報が必要な場合は、記入してください。

NeoEAT - 混合栄養　スコアリングの概要
NeoEATの項目は、低い得点は問題がないことを、高い得点はより問題のある行動を示すように得点が割り当てられています。それぞれの下位尺度では、回答の選択肢の上部に数字があり、その下位尺度の各回答に割り当てられた点数を示しています。乳児調節の下位尺度と哺乳の柔軟性の下位尺度の最後の2つの質問の回答に割り当てられた得点は5から0までであり、他のすべての項目の回答に割り当てられた得点は0から5までであることに留意してください。
サブスケールの得点を計算するには、そのサブスケールの各項目の得点を合計します。サブスケールのスコアを下の表に転記してください。合計点を計算するには、すべての下位尺度の点数を合計します。スコアが "懸念なし"、"懸念あり"、"高懸念 "のいずれに該当するかは、年齢別の基準値を参照してください。

ネオイート - 生後0～2ヶ月の乳児の混合栄養の参考値

以下の参考値は、生後0ヶ月0日～2ヶ月0日の乳幼児を対象としています。お子様が37週より前に生まれた場合は、どの参考値を使用するかを決定する際にはお子様の修正月齢を使用してください。

ネオイート - 生後2～4ヶ月の乳児の混合栄養の参考値

以下の参考値は、生後2ヶ月1日～4ヶ月0日の乳幼児を対象としています。お子様が月経後37週より前に生まれた場合は、どの参考値を使用するかを決定する際に、お子様の修正年齢を使用してください。

ネオイート - 生後4ヶ月～6ヶ月の乳児の混合栄養の参考値

以下の参考値は、生後4ヶ月1日～6ヶ月0日の乳幼児を対象としています。お子様が月経後37週より前に生まれた場合は、どの参考値を使用するかを決定する際に、お子様の修正年齢を使用してください。

ネオイート - 生後6ヶ月～7ヶ月の乳児の混合栄養の基準値

以下の参考値は、生後6ヶ月1日～7ヶ月0日の乳幼児を対象としています。お子様が月経後37週より前に生まれた場合は、どの参考値を使用するかを決定する際に、お子様の修正年齢を使用してください。

NeoEAT-Bottle-feeding

新生児摂食アセスメントツール-ボトルフィーディング（NeoEAT-Bottle-feeding)

使用目的：NeoEAT-ボトルフィーディングは、哺乳瓶で授乳している生後7ヶ月未満の乳児の哺乳問題を観察可能な症状を評価することを目的としています。ネオイート-ボトルフィーディングは、その子の典型的な食事に精通している介護者が記入することを意図しています。これは、多くの場合、親であるが、他のプライマリーケア提供者であっても良いとされます。

情報開示：NeoEAT - Bottlefeeding は、医療従事者による臨床評価の代わりとなるものではありません（哺乳障害を診断出来るものではない）。また、ネオイートボトルフィーディングは、診断や治療の決定を容易にするために医療提供者に乳児の哺乳に関する客観的評価を提供するものです。

新生児摂食アセスメントツール-哺乳瓶による授乳（NeoEAT-Bottle feeding)

私たちは、あなたの赤ちゃんの食事と行動について知りたいと思っています。この記入の際には、現時点（過去1週間）で、あなたの赤ちゃんにとって何が典型的であるかを考えてみてください。このネオイートのバージョンは、過去1週間に哺乳瓶で食事をしたことのある赤ちゃんを対象としています。

スコア
5.まったくない 4.ほとんどない 3.ときどきある
2.よくある 1.ほとんどいつもある 0.常にある

1.1日（24時間）に5枚以上の濡れたオムツが取れるくらいよく食べる（飲む）。

2.食べることが好きである。

3.食べた後に満足する。

4.哺乳瓶からミルクを出すのに十分な強さで吸う。

5.お腹がすいた時や喉が渇いた時に知らせてくれる。

6.食事中は落ち着いている。

7.口を開けて哺乳瓶乳首を咥える。

8.機嫌が悪いときに関わると治まる（例えば、抱っこしたり、おしゃぶりを差し出すと泣き止む）。

9.よくお腹が空いている（例：拳をしゃぶる、唇を鳴らす、胸や瓶を探す)

10.食べ終わったら知らせてくれる。

11. 指やおもちゃを口に入れるのを好む。

12.便が1日（24時間）に1回以上出ている。

13.仰向けに寝るとよく眠れる。

14.食事中に疲れてしまい、最後まで食べられない。

15.食べるときに呼吸が速くなったり、苦しくなったりする。

16.食後に疲れ切っている。

17.食事中、息を整えるために休憩が必要である。

18.休憩を取る前に数回しか吸えない。

19.飲み続けるように促す必要がある（例えば、触ったり、話し出す）。

20. 飲むときに呼吸を止める。

21.食事に30分以上かかる（食事中の休憩・げっぷを含む)。

22. 哺乳瓶への装着に手助けが必要である。

23. 授乳後、1時間以内に再び食事をしたがる。

24. 1日（24時間）に12回以上食べる。

25.食べるときにゴックンとする（大きな音を立てて飲み込む）。

26. 授乳と授乳の間に吐く。（涎のように）

27. 授乳後に不快そうにしている。

28. 授乳の授乳の合間に吐いく。（勢いよく）

29. 授乳中に吐いてしまう。（涎のように）

30. 授乳中に吐く。（勢いよく）

31.食後に横にするとぐずる。

32. 授乳中にぐずる（泣き喚く、騒ぐ）。

33. 食事中または食後に体が硬くなる。

34. 食事中に窒息したり、咳き込んだりする。

35.声ががらがらする、または咳をする、または喉を綺麗にする必要があるような音が聞こえる。

36.非常にオナラが多い。

37. 食事をしていないときに、唾液で咳をしたり、喉を詰まらせたりする。

38. 授乳と授乳の間に咳をする。

39. 食後、お腹が張る（大きく、または硬くなる）。

40. 授乳終了前に2回以上げっぷをさせる必要がある。

41. 口の中に何も入っていないとき、授乳の合間にうがいをする。

42. 顔が赤くなり、便をするときに泣くことがある。

43. 食事中または食後に背中を丸める。

44. 食事中または食後に頭を後ろに反らす。

45. 授乳の際、口の横からミルクを垂らす。

46. 食事中に目がしょぼしょぼする。

47.食事をすると鼻が詰まる。

48.食べると目や顔の周りが赤くなる。

49.食べると汗をかく、または汗でムレる。

50. しゃっくりをする。

51. 哺乳瓶の乳首で吐きそうになる。

52.おしゃぶりやおもちゃを口に咥えて吐きそうになる。

53.便が硬い。

54.食べ物（ミルク・粉ミルク・ベビーフード）が一定の温度でないと食べない。

55.特定の人からしか哺乳瓶を受け取らない（例えば、お母さんから）。

56.特定の種類のボトル/乳首からしか食べない（推測含む）

57.特定の方法（例えば、特定の椅子に座ったり、直立させたり）で与えられた場合のみ、飲む。

58.授乳中の落ち着いた環境を必要とする。

59.とても眠い時や眠っている時が一番よく飲む。

60.授乳前に哺乳瓶を拒否する（例：頭を回す、哺乳瓶を押し退ける、舌で乳首を口から押し出すなど）。

61.経管栄養が必要である。

62.食事をすると、唇の周りが青白くなったり、青くなったりする。

63.便やウンチに血液や粘液が混じっている。

64.食事の時、鼻から牛乳が出る。

摂食障害の強制的症状 サブスケール・スコア

新生児摂食アセスメントツール-哺乳瓶による授乳（NeoEAT-Bottle feeding)

スコアリング・サマリー

NeoEATの項目は、点数が低いほど問題がなく、点数が高いほど問題行動が多いことを示すように点数が付けられています。各下位尺度では、回答の選択肢の上部に数字があり、その下位尺度の各回答に割り当てられた点数を示している。乳児調節の下位尺度の回答に割り当てられた得点は5から0までであり、他のすべての下位尺度の回答に割り当てられた得点は0から5までであることに留意してください。

サブスケールのスコアを計算するには、そのサブスケールの各項目のスコアを合計します。サブスケールのスコアを下の表にコピーしてください。総得点を計算するには、すべての下位尺度の得点を合計します。年齢別の基準値を参照して、スコアが「懸念なし」、「懸念あり」、「懸念大」のいずれを示すかを判断してください。（○印）

乳幼児調節機能

エネルギー生理的安定性

消化管機能

感性応答性

食事中の強制的な症状

合計スコア

ネオイート-哺乳瓶-哺乳器
生後0～2ヶ月の乳児の参考値
以下の参考値は、生後0ヶ月O日～2ヶ月O日の乳幼児を対象としています。以下の場合
月経後37週以前に生まれたお子さまは、月経後37週以前に生まれたお子さまの修正年齢を使用してください。
どの基準値を使用するかを決定する。

ネオイート-哺乳瓶-哺乳器
生後2〜4ヶ月の乳児の参考値
以下の参考値は、生後2ヶ月1日～4ヶ月O日の乳幼児を対象としています。もし
月経後37週以前に生まれたお子さまは、月経後37週以前に生まれたお子さまの修正年齢を使用してください。
どの基準値を使用するかを決定する。

ネオイート-哺乳瓶-哺乳器
生後4〜6ヶ月の乳児の参考値
以下の参考値は、生後4ヶ月1日～6ヶ月O日の乳幼児を対象としています。もし
月経後37週以前に生まれたお子さまは、月経後37週以前に生まれたお子さまの修正年齢を使用してください。
どの基準値を使用するかを決定する。

ネオイート-哺乳瓶-哺乳器
生後6〜7ヶ月の乳児の参考値
以下の参考値は、生後6ヶ月1日～7ヶ月O日の乳幼児を対象としています。もし
月経後37週以前に生まれたお子さまは、月経後37週以前に生まれたお子さまの修正年齢を使用してください。
どの基準値を使用するかを決定する。

ASDとADHDの併存性。私たちは何について話しているのか？

ASDとADHDの併存性。私たちは何について話しているのか？

カミーユ・アワーズ、クリストフ・ルカサンス、ジャン＝マルク・バレイテ

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8918663/?fbclid=IwAR24CBKOKOExtLCsnse-c4PA8DUK_cJECpba15dfTBSbLXuhwOIovKgd-xk

概要

文献によると、自閉症スペクトラム（ASD）患者の50〜70％が注意欠陥多動性障害（ADHD）を併発しているという。臨床的な観点からすると、この高い併存率は興味深いものである。この二重診断の真の意義は何なのだろうか。このような症例では、実際、常にADHDが存在するのだろうか？ASD患者の注意障害は、ADHDの注意障害ではなく、ASDの特徴、すなわち共同注意の障害なのだろうか？彼らの焦燥感は、この共同注意の障害の結果なのか、あるいはADHDに典型的な焦燥感とは病因的に全く異なる身体的落ち着かなさに関連しているのだろうか？ASDとADHDの共存の神経生物学的現実は議論の対象であり、アンフェタミンに基づく治療は、ASD患者において逆説的あるいは望ましくない効果をもたらすことがある。その結果、二重診断が文献的に普及しているにもかかわらず、ASDの臨床像が提起する主要な生理病理学的疑問に十分な光を当てることができないのであろうか。

キーワード：自閉症、注意欠陥・多動性障害、注意、焦燥、落ち着きのなさ、併存症、自閉症スペクトラム障害

はじめに

臨床医がこれらの障害を識別するのに役立つ、現在のノゾグラフィーに示されている自閉症スペクトラム障害（ASD）と注意欠陥多動性障害（ADHD）のセミオロジーは、それらが異なる実体であり、子供とその発達史に明らかに異なる形で影響を与えることを明確にしている。最初のケースでは、主に、勉強にあまり集中できず、持ち物をなくし、精神的な努力を持続することが難しい、注意散漫な子供について述べています。2つ目のケースでは、他者と関わることが少なく、対話やコミュニケーションが苦手で、定型的な行動、エコラリア、特異的な言語など、独特の運動行動や言語行動を示す可能性がある子どもについて述べています。ADHDの子どもは、比較的騒がしくおしゃべりで、仲間や大人との交流に不安を感じるというよりはむしろ熱心な傾向があるのに対し、自閉症の子どもは、運動機能が反復的で協調性がなく、コミュニケーションが難しく、社会環境よりも自分の感覚的現実に同期した感情、予測できないことを抑え込む画一的行動によって区別することができるかもしれません。

疫学的にも、この2つの疾患は発生率に違いがあります。診断が下される年齢も異なります。ASDの子どもは3歳になる前に発見されることがありますが、ADHDはそれ以降に診断されます。どちらも神経発達障害という広いカテゴリーに分類され、その中では「併存症」が比較的多いとされています。

文献によると、ASDの人のADHDの有病率は50～70％となっています(1)。この数字はどこから来ているのだろうか。どのようにして得られたのか、どのような研究や意味論的基準が適用され、どのように関連する臨床データが収集されたのか？

この数字は、メタアナリシスの成果です。研究間の所見のばらつきに注意することは重要である。平均有病率とは、この併存症が明確に測定可能な実体であるという見解を反映した正確だが幻想の値であり、問題の現象について別の解釈を認めるからである。実際、報告されている併存率の範囲は10〜90％である。メタアナリシスの論理では、ばらつきはしばしば方法論的な議論によって説明される。平均値から乖離する研究は、異なる集団を記述し、有効性の低い測定方法を適用し、あるいは非定型な方法でデータを収集していると言われている。しかし、「偏り」と表現されるものの中には、同じ現象と思われるものを測定する多数の実験パラダイムに対応する、不健全な理論的基盤を裏付けているものもある。

そこで本稿では、ASDに固有の注意の特徴を想起し、文献に報告されているデータのばらつきを記述・分析し、最後に、記憶、感覚運動機能、実行機能、知的障害など、注意に関連する要因の研究を引き、ASD集団における認知能力の発現にこれらの変数が果たす役割について理解を深めることを目的としている。

自閉症と注意

注意は、知覚の産物に適用される選択プロセスとして定義され、記憶にも向けられることがある。知覚や内部表現に注意を向けるためには、作業記憶が手元のタスクの間、目標に訓練されなければならない。注意は実行機能の本質的な要素を含み、さらに持続的注意、焦点化注意、視覚的探索（作業記憶の中に保存されたテンプレートを使って注意の対象を定義する）、随意的または反射的な方向づけと離脱、注意のフィルタリング、期待に分けることができる(2)。

ASD患者では、これらの注意の構成要素に特徴的なプロファイルがある。持続的で集中的な注意は健常者よりも強く、視覚的探索もあるが、これは注意よりも知覚処理の質を反映していると思われ、非社会的刺激に注意を向ける能力は、反射的で自発的な離脱と同様に特定の環境において欠損している。知的障害のないASD患者では、注意のフィルタリングは損なわれていない。高次機能ASD患者には、他のASD患者にはみられない特異的な注意の障害がある(3)。また、共同注意も欠如しているようである。

いくつかの研究が示唆したように、実行機能だけを考えて、ASDとADHDの併存性を本当に立証できるのだろうか(4)。ASDの発達的な認知の特異性は、知覚の側面と関連しているためよく説明されているが、その実行機能あるいは注意の側面は比較的軽視されてきた。自閉症における注意力の障害は、「注意力が足りない」「気が散りやすい」タイプよりも、「話を聞かない」「焦点の移動が難しい」タイプの方が多い傾向がある1"。これらの明確な臨床的特殊性は、ADHDの併存というよりも、ASDに固有の注意力症状を示唆している。

併存疾患研究は何を対象にしているか？

DSM-4とICD-10では、ADHDとASDは互いに排他的な診断名となっていますが、DSM-5では、それぞれの症状について説明する中で、併存する可能性があることを認めています。

Sprengerら(5)は、ASD-ADHDの二重診断の患者では、ASD単独の患者に比べ、自閉症症状が、特に社会的相互作用の領域で（社会的反応性尺度と自閉症診断面接で評価）著しく重いと結論付けている。しかし、この結論はまた、これらの疾患の頻繁な臨床的混乱を示すかもしれない：彼らが説明する重度の自閉症は、それ自体が、ADHDの存在を示唆することなく、より症状の強い注意欠陥の原因である可能性もないだろうか？同様に、Greenら(6)は、ADHDの子どもには自閉的症状がより多く見られると述べている。彼らの研究は、6歳から10歳の子どもたちを、ADHDのサブグループとADHDでないコントロールのサブグループに分けて検討した。ASDの重症度が顕著な注意欠陥の原点にあることを認識せずに、ADHD患者に自閉的症状が多いという結論は疑問である。また、多動性・衝動性症状の強さがASD症状の重症度に直接影響すると結論付けているが、これもASDの重症度が精神運動性興奮や注意力欠如の兆候を独立に説明するかもしれないことを逆算していない。さらに、所見はADHDのサブタイプによって異なることはなく、観察される注意欠陥と運動多動は、併存するADHDよりも重度の自閉症によってより直接的に説明されるという仮説をさらに支持するものであった。

ASD患者とADHD患者の注意機能の構造的な違いを報告する研究もあれば、これらの障害が同一の欠陥を示すとする研究もある(7, 8)。

Barnard-Brak（9）は、持続的な注意を評価するさまざまな認知課題の成績に基づいて、ASDの個人とADHDの個人を区別する能力はさまざまであると報告した。しかし、表層性読書能力などの読書技能を予測するとされる高速文字呼称課題では、ASD児とADHD児の間に有意差が認められ、ASD児の方が課題に費やす時間が長く、成績も良好であった。このように、持続的注意を評価する認知的注意課題の成績の解釈には、2つの障害を混同しないよう、特に注意が必要である。また、本研究では、ASD児の注意課題遂行における環境の影響も明らかにした。すなわち、診断テストを受ける環境は、結果に大きな影響を与える。

Hochhauserら（10）は、ASDの若年成人における社会的相互作用に関連した特異な注意特性について述べているが、それは別の形の認知障害の結果である可能性もある。いくつかの研究は、ASDの集団における注意力に影響を与える認知特性として、離脱の困難さ、局所的な詳細の処理が著しく大きいこと、あるいは「文脈の盲目性」の知覚がまだ高いことを報告している。これらの要素は、今度は処理速度に影響を与える。したがって、処理速度が直接的に損なわれるのではなく、知覚データの処理方法の違いが注意に影響を与えるのである。したがって、ASDは、注意の異常や欠陥というよりも、むしろ注意の特徴を語る方が適切であり、それによってADHDと区別されると思われる。

Mayesら(11)は、ASD児に破壊的気分変調性障害が極めて多く、ADHD児や神経症状児よりも有意に多いことを実証した。さらに、崩壊性気分調節障害の症状を持つ子どもの91％が反抗挑戦性障害の基準も満たしており、ASDにおける外在化行動の有病率が非常に高いことが明らかになった。精神運動性激越の存在は、ADHDの運動性多動に自動的に帰することはできないが、過敏性の行動的影響とより直接的に関連する感情調節障害を示唆するものである。

生理的な側面。画像とEEGデータ

では観察される動揺は、ADHDの基礎となる前頭前野の抑制性欠損の兆候なのか、それともむしろ、病因的に異なる実体を特徴づける小脳機能障害の最小限の発現である落ち着きのない状態なのでしょうか？ASDと特定の脳領域の変化との関連は、次第に明らかになりつつある。その領域とは、前頭葉眼窩皮質、上側頭溝、楔状回、扁桃体、小脳などで、後者は、学習過程、記憶、実行機能、認知などに関与している。これらの事実を考慮すると、前頭前野の変化と関連するADHDをASD集団で診断することは危険ではないだろうか。

ADHDとASDは、特定の認知表現型を共有し、頻繁に併発すると言われています。しかし、これらの共有された特徴を共通の生理病理学にさかのぼり、さらなる神経機能障害を呈する可能性のある併発の生理病理学的特徴を特定できることが重要である。Chantilukeら（13）は、ASD、ADHD、ASDとADHDの併存、あるいはどちらの障害でもない青年（対照）の4群における前頭前野機能を、時間割引課題を通してfMRIで比較した。その結果、非コントロール群に共通する異常と、これら3群それぞれに固有の特徴が明らかになった。非併存群と対照群に比べ、併存群では、外側および内側前頭前野、腹側線条体、前帯状皮質に独特でより重度の障害が見られた。これらの生理病理学的所見は、ASDとADHDの併存は、両疾患の単なる組み合わせや追加ではなく、神経機能的に異なるものであり、より正確な特徴を明らかにするためにさらなる研究が必要であることを示唆している。

Lau-Zhuら(14)が示したように、ASDとADHDはそれぞれ固有の注意処理特性を有している。事象関連電位（ERP）-ADHDでは抑制性制御とパフォーマンスモニタリングに関連する研究（15-17）、ASDでは実行機能だけでなく社会的または感情的処理に関連する研究（18）-主に青年を対象とした研究で、ADHDとASDの異なる異常認知プロフィールが報告されています。両疾患とも、非定型的な注意資源の配分と非定型的なパフォーマンス・モニタリングに関連しています。しかし、その根底にある構造的な障害は非常に異なっている。注意に関しては、ADHDの障害は、そうでなければ予期を可能にする手がかりを検出することの難しさを反映する傾向があり、ASDの障害は、知覚能力の高まりと新しい入力に対する指向性の弱さに直接関連し、ワーキングメモリへの刺激の保持時間が長く、社会・感情・実行機能の特徴も独特であるとされている。ADHDはASDと異なり、より即座に抑制の障害に結びつきます。ADHDの根本的な生理病理学的特徴である抑制障害は、ASD患者のコホートでは研究されていないことを想起することが重要である。ASDで観察されるような感覚処理の障害は、最終的に注意のプロセスに影響を及ぼす。したがって、これら2つの障害に見られる注意欠陥の原因は、非常に異なっているように思われる。

定量的脳波を用いた研究では、ADHDでは主にシータとベータの周波数帯域に関する非定型プロファイルが示され（17、19）、ASDでは主にアルファ、ベータ、ガンマの周波数帯域に関連するプロファイルが示されている（20）。ASDとADHDは、「4つの神経認知領域：注意処理、パフォーマンスモニタリング、顔面処理、感覚処理」において明確かつ重複した特徴を有している(14)。しかし、この2つの障害を比較したり、二重診断を考慮した研究はまだ行われていない。ADHDとASDの共起の神経基盤に関するさらなる研究が望まれる。

ADHDとASD患者の異なる神経心理学的プロファイルをよりよく理解するためには、視空間探索戦略を検討することが適切であると思われる。視空間能力に関して、Cardilloらの研究（21）では、ADHD患者は視空間処理速度がより重度に障害された異質なプロファイルを示したが、ASD患者と定型発達者は同様のプロファイルを示したという。また、Local-Global processing indexは、視覚構成的課題のパフォーマンスに基づいて、これらのグループを効果的に区別することができると著者らは述べている。したがって、視空間処理の様々な領域を考慮することで、各障害の神経認知的特異性をより詳細に理解することができるかもしれない。

ディスカッション

ASDとADHDは診断の際に区別がつきにくいということは、これまでにもしばしば文献で指摘されてきた。Mayesら（22）は、ASDの子ども847人とADHDの子ども158人を対象に、ASDの若者にADHDの症状がよく観察されたと報告している。注意欠陥、衝動性、多動性の評価は、あらゆる重症度のASD児とADHD-複合型児の間で差がなかったという。自閉症はADHDとは大きく異なるが、ADHD-Combined typeの中核症状、すなわち注意欠陥、衝動性、多動性は、自閉症の特徴でもあると思われる。ASDとADHDは、根底にある神経心理学的な「欠損」が類似していることを特徴とする神経生物学的疾患である。同様の観察は、Van der Meerらによってもなされている(23)。著者らによれば、ASDとADHDは、一つの包括的な障害の異なる症状である。彼らは、感情調節が重要な共通因子である1つの連続体が存在するという仮説を立てている。同様に、Ghirardiら(24)は、臨床的ASDとADHDの間に遺伝的重複が存在することを示し、ゲノム研究による重複の過小評価を示唆した。また、Van der Meerらは、ASDの症状を伴わないADHDの表現型を持つ子どもは明らかに同定できるが、その逆はありえないとしている。これらの観察は、注意障害がASDの固有の特徴であるという仮定を裏付けるものであった。Mayesらは、ASDとADHDの「注意障害」は似ているとすぐに結論づけたものの、この領域におけるASD児とADHD児の興味深い違いを報告しています：選択的注意は、ADHD-不注意型やADHD-複合型（21％）よりも、障害の重症度にかかわらずASD児（98％）に著しく多く見られるのだそうです。ADHDの子どもは、与えられた課題に注意を集中することが困難であるのに対し、ASDの子どもは、パズルの組み立て、読書、繰り返し描くことなど、自分の興味のある活動に集中する能力を持っているのです。その結果、著者らは、ASDとADHDは、かなり異なる特定の症状によって区別することができるという結論に達した。ADHDでは自閉的症状はほとんど見られないが、自閉症では特によく見られる特定のADHDの症状がある。したがって、自閉症の定義には、ADHDの症状を反映する、あるいは重複する症状を考慮する必要があり、それによって、症状の強さがスペクトラムに沿って変化するASDの臨床的現実と、その神経生物学的現実、すなわち臨床症状が表現する皮質機能障害の両方をよりよく表現することができると主張するものである。

また、Mayesらは、注意、ワーキングメモリー、処理速度、図形運動能力を評価する神経心理学的検査の成績について、正常な知能を持つASD、ADHD-複合型、ASD-不注意型の子どもたちの間に有意差はないことを明らかにした。

一部の研究で示唆されているように、実行機能だけを考えてASDとADHDの併存が本当に成立するのだろうか(3)。Carter Lenoら（25）は，ADHDと典型的に関連する複数の実行機能の障害がASDの人にも見られると報告している。実行機能の神経心理学的評価は，症状の複雑さを十分に説明するものではなく，さらなる脳機能を考慮した幅広い研究が，診断に不可欠な臨床データをより多く提供する可能性がある。Carter Lenoらの研究は、ASD、ADHD、反抗挑戦性障害のサブグループを識別するための実行機能探索の限界を強調した。著者らは、10歳から16歳の青少年を対象に、定型発達群（N=43）と、臨床的にADHD（N=21）、反抗挑戦性障害（N=26）、ASD（N=41）と診断された3群の、ゴー・ノー・ゴーとスイッチ課題のパフォーマンスを評価し、反応時間変動の増加など、ADHD、反抗挑戦性障害、ASD群に共通する欠損が検出された。ADHDと反抗挑戦性障害の症状を統制した後、反応時間変動の群間差は有意でなくなった。スイッチ課題によって評価される認知的柔軟性についても、群間差は観察されなかった。ASD群のみ、定型発達群に比べ、反応抑制と早期反応性に障害がみられた。このように、Carter Lenoらは、ADHDに見られると特に言われている実行機能の障害は、ASDにも見られると結論付けている。このことは、自閉症における注意力障害の特徴を探り、正確に定義する必要性を強調している。これらの特性、その原因、その結果は、より正確にその特異性を表すために、ASDの定義に含まれるべきものである。

これらの結果は、ASD児は定型発達児に比べ、ADHD症状が有意に多く、学習行動も悪いと報告したRoselloら（26）の結果にも支持される。さらに、ADHD症状に伴う行動調節の問題や実行機能の低下は、ASD児の成績に有意な影響を与え、ADHD症状がASD児の学習行動に影響を与えることを客観的に示している。

ASDの注意障害として最もよく知られているのは、共同注意の低下である。また、特に運動技能との関連で、後の社会的コミュニケーション障害を生じさせると言われている(27-29)。最近の機能的神経画像研究により、感覚処理と注意が刺激の情動的影響によって調節される神経機構の影響が明らかになった。扁桃体は、感覚経路に沿った直接的・間接的なトップダウン信号の生成に中心的な役割を果たし、感情的な出来事がどのように表現されるかを形成している。これらの調節効果は「感情的注意」の特殊なメカニズムを実装し、知覚に関する他のトップダウン制御源を補うかもしれないが、それと競合する可能性もある(30)」と述べた。したがって、注意の能力を解釈する際には、認知的・感情的要素が注意と行動にどのように統合されるかを決定する脳の神経過程と時間-空間動態の役割を説明する必要があると思われる。これらの要素は、扁桃体機能不全が報告されているASD患者の注意能力研究の基本である。Lissら(31)は、感覚過敏は、過選択、過反応、過集中注意、根気強い行動、固定観念、優れた記憶力と関連するが、同時に社会性の大きな欠陥とも関連することを明らかにした。感覚を求める行動は、過集中の注意と強く結びついている。このような過剰な注意は、ADHDの不注意と間違われることがあります。

精神運動性興奮に関しては、ASD患者の覚醒システムは非定型であり、その過剰な興奮状態は、脳幹による皮質の過剰な活性化と変動する活性化の両方を反映していると推測されている。この仮説は、黒質（定型発達の原因）および中脳辺縁系（対人関係や知覚の障害の原因）経路におけるドーパミン作動性過活動として、より多くの支持を得ている。この仮説は、自閉症のすべての症状に対するドーパミン拮抗薬と作動薬の有効性を説明するものである。以上のことから、自閉症の診断基準の中に過集中の特性を含める必要があることが確認された。過集中は、ASD患者における長距離非連結性を指摘するMEG研究(32)によっても示唆される次元である。

Mundyら（33）は、共同注意は、前方（前頭前野と島皮質）と後方（側頭葉と頭頂葉）の両方の神経ネットワークを含む分散型皮質システムの機能発達に重要な役割を果たすと説明する。したがって、早期の共同注意の障害は、相互および外部感覚データの統合のあらゆる側面に直接影響を及ぼし、皮質処理を変化させる。興味深いことに、ASD患者は注意の方向づけが遅いと言われている。Harrisら（34）は、ASD児において、視覚刺激に対する注意の方向づけの遅れは、MRIで評価した小脳低形成の重症度と相関があることを示している。他の脳領域の大きさとの相関は認められなかった。ASD患者の特異な認知特性を解釈する際には、小脳の役割に特に注意を払う必要がある。このことは、ASDの神経認知過程をより広く理解し、神経生物学的事実をよりよく反映する臨床的視点を提供することになると思われる。

おわりに

現在までのところ、ASDとADHDの併存性に関する研究結果はまちまちであり、これらの疾患の生理病理学的併存性を臨床的に説明することはできない。併存症について語るとき、我々はむしろ、すべてのASD児に存在する、機能障害を伴う注意特性の重症度について述べているのではないだろうか？

これらの研究自体が、併存する障害と診断された子どもはより重度のASDであることを示している。このことは、著者らが結論付けているように、ASDとADHDの併存というよりも、ASDに典型的な大きな注意欠陥の原因と結果が、これらの患者のプロファイルの原因であることを示唆している。もしそうであれば、この注意の特性はASDの臨床的定義と記述に含まれるべきものである。ADHDの説明の代わりに、これらの神経認知の特異性についての別の病因論的な視点を採用し、観察される様々な脳の障害をより完全に説明することができるかもしれないのである。私たちが示したように、ASDの子どもたちは、一次的な注意欠陥よりも、注意能力の亢進によってより大きな影響を受けるが、後者は彼らの臨床症状によって誤って（そして危険にも）示唆されることがある。したがって、これらの重要な神経心理学的特徴を最もよく分節化し、分析するための新しい臨床的および電気生理学的手段を開発することが急務であることを強調するものである。このことは、特にIPSC株や動物モデルで併発症をモデル化する際、また治療法を最適化する際にも極めて重要であると考えられます。

ASDで観察される注意の特異性とその結果は、ユニークな脳機能の直接的な反映であり、精神医学における多面的診断の有効性に再び挑戦するものである。注意欠陥は、複雑な精神疾患を特徴とする相当数の神経疾患や遺伝性疾患の重要な行動表現型である。このような欠陥と自閉症のユニークで非常に異なった注意の特徴を混同するところに間違いがあるのではないか？言い換えれば、誤った一般化をすることによって、障害の注意の特徴を無視しているのだろうか？

これらの特性についてさらに説明することは必要であるが、ASDはそれ自体が重要な臨床症状であり、この障害の定義に含まれることを正当化し、その診断に十分である可能性はないのだろうか。

30年にわたる研究包括的な性教育の事例

30年にわたる研究包括的な性教育の事例
Eva S Goldfarbら、J Adolesc Health。2021年1月。
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https://www.jahonline.org/article/S1054-139X(20)30456-0/fulltext
引用元

概要

目的： 学校での性教育は，青少年の性の健康と幸福に重要な役割を果たす．しかし、妊娠や性感染症予防以外の取り組みの効果については、ほとんど知られていない。著者らは、包括的な性教育の有効性を示す証拠を見つけるために、学校を基盤としたプログラムに関する30年にわたる研究の体系的な文献レビューを実施した。

方法ERIC、PsycINFO、MEDLINEを検索した。研究チームは、系統的な文献レビューの基準に合致する論文を特定した。8,058件の関連論文のうち、特定のレビュー基準を満たしたのは218件であった。80%以上が妊娠と疾病予防のみに焦点を当てたもので、39本を残して除外された。次の段階では、研究者は基準を米国外の研究にも広げ、あらゆるトピック領域を反映したエビデンスを特定しました。80の論文が最終的なレビューの対象となりました。

結果成果としては、性の多様性の理解、デートや親密なパートナーからの暴力防止、健全な人間関係の構築、子どもの性的虐待の防止、社会的・感情的学習の向上、メディアリテラシーの向上などが挙げられる。小学校から始まる性教育は、足場を固め、期間を長くし、学校のカリキュラム全体でLGBTQを含む教育を行い、健全なセクシュアリティへの社会正義のアプローチを行うことを支持する証拠が十分にある。

結論過去30年間の文献をレビューした結果、様々なトピックと学年における包括的な性教育を強く支持するものであった。その結果、性の健康の広範な定義に取り組み、人間の性に対して肯定的、肯定的、包括的なアプローチをとるアプローチの有効性を示す証拠が得られた。調査結果は、全米性教育基準の広範な採用に対する正当性を強化するものである。

キーワードCSE、K-12、全米性教育基準、全米性教育基準、性教育、セクシュアリティ教育、系統的文献レビュー、包括的性教育。

背景

性教育は長い間、定義、目標、哲学が対立し、その効果を理解し評価する努力が泥沼化してきた2。影響や成果の測定に関しては、STIや妊娠率の低下を目的とした予防プログラムへの関心が研究の中心となっている [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9]。これらの予防プログラムでは、性的行動と行動変容に分析の主眼が置かれています10。しかし、これまでほとんど研究されてこなかったのは、SIECUSによって次のように定義された人間のセクシュアリティに、より広く包括的に焦点を当てたアプローチである。
「個人の性的な知識、信念、態度、価値、行動。その様々な次元は、性的反応システムの解剖学、生理学、生化学、アイデンティティ、方向性、役割、個性、そして思考、感情、人間関係を含む」11と定義されています。
2012年、全米の性教育をリードする3団体、アドボケイツ・フォー・ユース、アンサー、SIECUSが連携した「性教育の未来」は、「全米性教育基準（NSES）」を発表した12。これらは、2020年に『全米性教育基準第2版』として更新された13。NSESの目的は、「幼稚園児から12年生までの年齢に応じた性教育が効果的であるために必要な、本質的で最低限、核となる内容、スキルについて、明確で一貫した分かりやすい指針」を学区に提供することである〔[13]〕。以下の7つのトピックエリアから構成されている。同意と健全な関係、解剖学と生理学、思春期と思春期の性的発達、ジェンダー・アイデンティティと表現、性的指向とアイデンティティ、性的健康、対人暴力13の7つのトピックエリアからなる。
NSESが最初に出版されて以来、全米の学区はCSEの開発と実施にこの基準に依存しており、最近のデータでは、全米の40％以上の学区がNSESを採用していることが示されている14。NSESへの依存度が高まるにつれ、NSESの使用を裏付ける証拠への関心も高まり、更新されている。

メソッド

著者らは、CSEの有効性を示す証拠を見つけるために、1990年までさかのぼる系統的文献レビュー（SLR）を実施した。1990年は，1991年にSIECUS Guidelines for Comprehensive Sexuality Education Kindergarten through 12th Grade［［15］］が発表されたことからもわかるように，性教育の分野での根本的な転換の年であった。このガイドラインは、異なる年齢や学年の若者に教えるべき概念、トピック、スキルについて、最初の国家的な枠組みを提供した。そのため、NSESの前身であり、CSEの「近代」の始まりと見るのが妥当であろう。
SLRは、CSEのあらゆる側面が含まれるよう、広く包括的な網を張るように設計されています。最初の検索の基準は以下の通りである。(1)幼稚園から高校までの学校教育の成果を評価した定性的・定量的研究 (2)性教育およびカリキュラム全体の研究 (3)米国を拠点とした研究。
研究チームと協議の上、SLR検索に精通した情報スペシャリストが、反復プロセスを用いて戦略を開発し、テストを行った。Ebsco の ERIC と PsycINFO，および Web of Science の MEDLINE を検索した。すべての検索は2017年12月14日に実施された。戦略では、統制された語彙（「性教育」「学校」「性の健康」など）とキーワード（「カリキュラム」「K-12」「LGBTQ」など、検索語には一般的な頭字語［LGBTQやSTIなど］と個々の単語［LGBTQ、性感染症など］の両方が含まれた）を組み合わせて使用された。最初の用語リストは、2012年のNSESから得たものである。研究チームは、性教育分野の専門知識に基づいて重要と思われる用語を追加し、その後、性教育の専門家である外部グループがリスト全体の正確性と徹底性を独自に検証しました。語彙と構文は、選択したデータベース全体で調整されました。検索はすべて英語に限定されました。
4人の大学院生研究助手と著者のチームは、最初の1,500件の記録を見直し、コーディング戦略を開発し、改良した。論文のタイトルと抄録を用いて、コード化スキームを開発した。(1)SLRの指定基準を満たした論文、(2)適格性を判断するためにさらなる調査が必要な論文（その後、適宜再コード化）、(3)主題と全く無関係で排除された論文である。レビューの拡張の可能性を考慮して、さらに 2 つのカテゴリーをコード化した。(4)米国を拠点としないが、それ以外は包括基準を満たしている論文、(5)性教育の話題に関連しているが、指定された基準を満たさない論文。
次に、リサーチアシスタントが2人1組で残りのレコードをコーディングした。各自で採点した後、パートナー同士で採点結果を比較した。25%の記録を確認した後、コード1または2の論文に対する相互信頼性を計算したところ、両チームとも96%の一致率を示した。主席研究者は、相違点を調整するために呼び出された。

検索結果はPRISMA図16にまとめました。(図1）。CSEの概念に広く合致する資料を意図的に検索したため、最初の結果には46,000件以上のレコードが含まれ、重複を排除して42,447件となりました。さらに、全く関係のない論文を除外した結果、8,058件の論文が残りました。その中で、SLRの初期基準を満たしたのは481件、米国以外が2,094件、性教育に関連するが学校ベースの評価でないのは5,483件であった。これら481編の論文に加え、参考文献のレビューで追加された50編の論文を全文読み込んだ結果、「1」のカテゴリーに残ったのは218編であった。このうち、妊娠や疾病予防のアプローチのみに焦点を当てたものが179本、NSESで定義されたその他のCSEトピックに焦点を当てたものが39本であった。研究の幅と数を考慮し、またCSEの幅広い影響について結論を導き出すため、妊娠・疾病予防プログラムのみに焦点を当てた研究は除外することにした。性教育が若者の計画外妊娠、STI、HIVのリスク低減に有効であることを示す文献は数多く存在するが、これについては別の記事で取り上げることにする。

図1文献検索のPRISMA図。

次のレビュー段階では、4（米国以外）または5（学校全体の取り組みなどCSEに関連）とコード化され、かつ学校ベースのプログラムの評価研究としてレビュー基準を満たした評価研究を含めるように基準を拡大しました。このプロセスの終了後、2名のリサーチアシスタントが、最初の検索が行われた後、2019年11月までに発表された研究を対象に、妊娠およびSTI予防研究を除く文献のオンライン検索を実施した。合計80の論文がこのレビューのための最終セットを構成している。
研究者は、各研究におけるアウトカムを特定し、次に、CSEの一般的に特定された目的に基づいて、それらのアウトカムをいくつかの包括的なカテゴリーに分類した。これらは、性の多様性の理解、デートや親密なパートナーからの暴力（IPV）の防止、健全な人間関係の構築、子どもの性的虐待の防止として特定されている。これらの包括的なカテゴリーの中で、CSEの広く認識されている目標に対応するいくつかのサブテーマが浮かび上がった［[10]、[11]、[13]、[15]］。図2は、各包括的カテゴリーについて報告された結果の数を示したものである。いくつかの研究は、複数のカテゴリーでカウントされている。

図2主要なトピックごとの成果

結果

このレビューの基礎となる研究は、その規模、分析の厳密さ、所見の一般化可能性において、大きく異なっている。準実験的・実験的デザイン、メタアナリシス、SLRを用いた方法論的に強力な研究が含まれる。また、より厳密性に欠けるデザイン、より少ないサンプル、より定性的なアプローチを用いた研究も多数含まれており、これらを総合すると、アウトカムの強力なエビデンスにつながる。表1に、ここで検討したアウトカム研究の詳細（方法論、NSESのトピックエリアとのアウトカムの整合性など）を示す13。
表1レビューで確認されたアウトカム研究の詳細（原文を参照下さい）

NSES第2版では、社会的公正と公平性、そして交差性に焦点が当てられていることが注目されます。今回の調査結果の一部は、この広範な概念的な焦点を反映したものであり、ここではそのように報告されている。
性の多様性への理解

このセクションで取り上げた研究は、性的多様性を理解するための成果をまとめて報告するものである。教室でのアプローチは、幼稚園から12年生まで、カリキュラム全体（保健や性教育だけでなく）で見られ、多くの場合、ジェンダーや性的指向の問題を扱う文献の利用が含まれています。LGBTQを含むカリキュラムに関する研究を、テーマや学年ごとにレビューするとともに、特にホモフォビア、ホモフォビックないじめや嫌がらせ、性的多様性の理解に関連するその他の成果を減らすことを目的としたアプローチもレビューしている。
ホモフォビアの低減

ホモフォビアを減らすために特別にデザインされたカリキュラムは，正式にはセクシュアリティ教育の中で，またカリキュラムの他の領域を通して，様々なアプローチを用いて学年を越えて成功することが分かっている[17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27] ．LGBコミュニティからゲストスピーカーを招き、個人的な話を共有するプログラムは、同性愛嫌悪的な態度を減らす結果となった［[18],[19]］。ケベック州の研究では、ゲイとレズビアンが教室で話をするプログラムに参加した227人の高校生について、直後のテストと3ヶ月後のフォローアップ、および参加者のインタビューとフォーカスグループを用いて報告された。生徒たちは、レズビアンやゲイに対するノーマライゼーションの高まり、レズビアンやゲイの女性や男性のジェンダー表現や規範に関するステレオタイプの減少、カミングアウトする人たちへの共感、レズビアンやゲイであることのポジティブな側面への感謝、性的指向と性的行動が相関する必要がないことの認識、同性愛嫌悪的スラーの使用減少を示した19。また、ゲイやレズビアンの登場する文学を用いる戦略も、小学校レベル［[17]］と高校レベル［[20]］、［22］、［23］の両方で、同性愛恐怖症や同性愛嫌悪的行動を低下させる結果につながっています。

ホモフォビックないじめの減少

同性愛嫌悪的な態度の減少に加え，研究により，あらゆる性的指向，性自認，表現を包括するカリキュラムは，学習分野全体，そして最も強くCSEの中で，同性愛嫌悪的ないじめや嫌がらせを減らし，LGBTQ学生の安全を高めることが証明されています[[19], [28],[29]]．
2015年にカリフォルニア州の154校のゲイとストレートの中高生1,232人を対象に行われた調査では、インクルーシブカリキュラムは個人レベルと学校レベルの両方で安全性の報告が高く、学校レベルではいじめのレベルが低いことと関連していることが明らかになった。また、LGBTQ支援カリキュラムは、学校と個人の両レベルで、生徒が学校でより安全であると感じ、いじめをより認識することと関連していた。これらの成果はカリキュラム全体の包括性によるものだが、性教育と保健の授業でLGBTQを包括した授業を行うことが、学校風土に最も大きな影響を与えることがわかった28。
オランダの6つの高校で、10年生から12年生の601人に提供されたLGBTQを包括するカリキュラムについて、3波にわたる厳密な縦断研究が行われた。研究者たちは、さまざまなトピックをカバーすることに加えて、性的指向と性自認を含めることで、内容と頻度の両方において、悪口を言われることが減り、女子においては、他人による悪口を目撃したときに介入する意思が高まり、学校環境の改善につながることを見出した［[29]］。他にも、方法論的に強力な研究により、LGBTQを含む性教育は、すべての青少年における不利な精神的健康（自殺念慮や自殺計画）の報告や、性的マイノリティの青少年のいじめ体験の減少と関係があるとされています30。また、ゲイ、レズビアン、バイセクシャルの生徒の間では、セックスパートナーの減少、セックス前の薬物やアルコールの使用の減少、妊娠の減少、学校への出席率の向上など、より良い健康上の成果と関連している31。
ジェンダー／ジェンダー規範に対する理解の拡大

幼い子どもたちの狭いジェンダー観やジェンダー・ステレオタイプの強化がジェンダーに基づくハラスメントにつながることを示唆する研究はあるが［32］、こうした観点を打ち消す取り組みについて調べた評価研究はほとんどない。定性的／エスノグラフィックな研究や短期または単発のプログラムを調べた研究など、いくつかの小規模な研究を総合すると、トランスジェンダーや性別不適合者の受容を高めるための集中的な取り組みが効果的であることが示唆されている[[19], [33], [34]]．小学校レベル（3年生から5年生）のジェンダーとジェンダー規範の理解を拡大する取り組みに関する定性的研究は、ジェンダーのステレオタイプに挑戦する児童文学を利用可能にし、生徒がアクセスできるようにするだけでは十分ではない可能性があることを示唆している。その文学を使って生徒を議論に参加させ、ジェンダーに基づくいじめや嫌がらせを他の疎外された集団の嫌がらせや抑圧と関連づけ、批判的リテラシー・アプローチを用い［97］、これらの本や他のメディアからのメッセージについて異なる方法で考え、表現するよう生徒に働きかけたのである。また、幼い子どもたちがジェンダーやジェンダー表現、ジェンダー規範に対する見方を広げる手助けをし、生徒たちが自分たちの固定的なジェンダーの境界線に挑戦し、安全に越えていけるような環境づくりを行った[34, 35, 36, 37]。

中西部アフリカ系アメリカ人の郊外に住む5年生を対象にした、文学に基づくジェンダー規範カリキュラムの参加型観察研究［[36]］で、著者は、「時間が経つにつれ...女子も男子も、読書の選択におけるジェンダーの役割に関する互いの思い込みについて話し合い、挑戦することに安心感を覚えた」（384頁）と報告、「子どもたちには、ジェンダーに関する自然化した思い込みを体験したり遊んだり、挑戦を始める安全な空間が必要」と結論付けています。(p. 384).ここに挙げた研究や就学前のクラスの研究［25］は、実際、幼い子どもたちは、ジェンダーへの期待、ジェンダーへの不適合、ジェンダーに基づく抑圧など、ジェンダー多様性に関する問題を理解し議論する能力がかなりあることを浮き彫りにしている。また、そのような理解を深めるには、1回のセッションだけでなく、一定期間にわたって指導の足場が必要であることを強調しています。
ジェンダーの平等、権利、社会正義の認識

セクシュアリティとセクシュアルヘルスに関連したトピックを設計し教える際に、社会正義と権利に基づいた枠組みを使用することは、ここ数年で増加しており、主要なセクシュアルヘルス組織によって提唱されています[[13],[98]]。社会正義のレンズは、権力、特権、および社会から疎外されたコミュニティの構造的・体系的差別に挑戦するために、人権と平等の概念を使用する。このアプローチは十分に根拠があり、カリキュラム全体やすべての学年レベルで適用できることを示唆する証拠がある［[20]、[22]、[37]、[38]、[99]］。多くの研究が、ジェンダー平等と性的権利に関する知識、認識、評価の向上、ジェンダーと性的指向に基づく差別と抑圧の認識に関する成果を報告している[[20][22][23][25][34],37, 38, 39, 40, 41]．
研究のベースとなったプログラムは、幼稚園から高校までで、人種差別、階級差別、同性愛嫌悪、女性嫌悪に関連する態度の変化に焦点を当てた単発の音楽ベースのプログラム［［38］］から、5年生のためのジェンダー平等に関する1年間のマルチメディアプログラム［39］］まであり、いずれもこれらの権利ベースの問題に対する理解と意識の向上を報告していた。ロサンゼルスのヒスパニック系とアフリカ系アメリカ人が多いHS集団における12セッションの権利に基づく性教育のアプローチを評価するためにクラスター無作為化試験を用いたある強力な研究は，より伝統的な性教育を受けた生徒と比較して，権利ベースのカリキュラムを受けた生徒は性的関係の権利についてよりポジティブな態度を示したことを発見した［41］，［42］．
また、文学を使ってLGBTQの権利を研究し、社会正義のレンズを使って固定観念を打破するアプローチも支持されている[[17],[20],[22],[23],[25],[34]]。10年生の抑圧と多様性に関する文学のクラスを対象としたそのようなエスノグラフィーの研究では、フィールドノート、オーディオテープとビデオテープ、生徒のアンケート、ライティングサンプル、教師、生徒、親、学校関係者へのインタビュー、介入後2年の生徒との回顧的グループディスカッションが用いられました20。回答者は、同性愛の神話が払拭されたこと、ゲイやレズビアンへの共感が生まれたこと、ゲイやレズビアンの人々がありのままであることの権利を信じるようになったことを報告した。著者らは、敏感で論争の的になりやすい問題を議論するための安全な環境を確立することが、肯定的な結果に不可欠であったと述べています。1996年と古い研究ですが、それでもこの研究は、LGBTQコミュニティの受容と理解を深めるために、的を絞った戦略を用いることを支持しています。別の研究では、「反抑圧カリキュラム」を使用した高校文学部の授業を調査しています。教師と生徒のインタビューやアンケートを質的分析ソフトで分析したところ、生徒がLGBTQの問題について議論することに不快感から自信を持ち、複雑なセクシャリティを十分に理解し、LGBTQコミュニティをより支持する同盟者と支持者になったと報告しています22。

低年齢の子どもたちに社会正義の文脈で性的権利について教えることを支持する、2つの小規模な研究は注目に値します。ひとつは、LGBTQの文学、歴史、時事問題に触れた小学4、5年生の生徒が、LGBTQの人々の社会正義と公平性の問題について議論し、理解することに成功したというものである。彼らは、LGBTQの差別や権力の欠如を理解し、それらが人種、宗教、文化、その他のアイデンティティに基づく抑圧とどのように関連しているかを理解する能力を持っていた37。文学を使って結婚の平等とLGBTの権利について話し合った就学前のクラスの質的研究では、4歳児は結婚に対する包括的な理解とLGBTQの権利に対する社会正義のスタンスを表明した25。
最後に、性別間のより公平な関係を促進するために、性転換的なアプローチを用いるプログラムへの支持もある。このようなプログラムは、力の文脈におけるジェンダーについての議論と、ジェンダー平等と女性のエンパワーメントの促進を介入の中心とする［[43]］。このアプローチの研究は、ジェンダー規範とジェンダーに関連した権力構造への固執の減少を示した[[41],[44]]。また、このようなプログラムは、性的健康、個人の安全、傍観者の意図に顕著なプラスの影響を与えた[[41],[42],[45],[46]]。最後に、現在の文献レビューは病気や妊娠の予防プログラムに焦点を当てていないが、ジェンダーとパワーに焦点を当てることは、重要な性的健康の成果の広い配列に影響を与える可能性を持っていることに注意することが重要である。複数の年齢層にわたる22のセクシュアリティとHIVカリキュラムをレビューしたメタ分析では、関係性におけるジェンダーとパワーを扱うプログラムは、これらのトピックを扱わないものに比べて、STIと妊娠率を減らすのに5倍以上の効果があることが判明しています。具体的には、このようなカリキュラムの80％と、これらのトピックを扱っていないカリキュラムの12％が、STIと妊娠率の低下と関連していた46。
デートや親密なパートナーからの暴力の防止

強力な評価により、中学生と高校生の若者のデート・バイオレンス（DV）と親密なパートナーからの暴力（IPV）の防止に焦点を当てたプログラムには、さまざまな肯定的な成果があることが実証されています。DVとIPVという用語は、いくつかの研究では同じ意味で使われていますが、他の研究、特に初期の研究ではDVという用語だけが使われる傾向があります)。学校を拠点とした取り組みは、DVを減らすために重要な役割を果たす可能性があり、多くの場合、長期的に良い結果を示している［[47]、[48]］。妊娠や病気の予防以外では、学校を拠点とした性教育の取り組みで最も広く評価されているのが、この点である。プログラムがDVやIPVを減らすために知識を増やし、態度を変え、スキルを向上させ、実際にDVとIPVの両方の発生を減らすことができるという強い証拠があります。

学齢期の若者のDVやIPVへの取り組みで最も有望なのは、社会正義[[49],[50]]、DVに関する規範の転換[[47],[51]]や性役割52、紛争処理能力[[47],[50]]に焦点を当てたアプローチである。このカテゴリーのプログラムは、社会性と情動の学習（SEL）を支援する指導[[50],[53]]、ロールプレイ49、複数のセッションや学年[[47],53, 54, 55] 、演劇47、ピア・エデュケーション50、建物レベルの介入強化など様々な教育方法を用い、圧力、デート・レイプや搾取など性的強要にも焦点を当ててきた[[57],[100]]。
DVやIPVに関する知識や態度の改善、報告書の作成

学校を拠点としたプログラムが、レイプ神話、被害者非難、性差別的態度の減少[56],58, 59, 60, 61, 62]、IPVに関する知識と態度の改善[50, 51, 52,[58],62, 63, 64, 65, 66]など、DVやIPVに関連する知識と態度の改善をもたらしたという幅広い証拠が存在する。強力な評価では、コミュニケーションスキルの向上と怒りの感情の処理[[49],[51]]、法律と被害者サービスに対する認識の向上[[49],[51],[67]]、および性的強要の受け入れの減少57が実証されています。プログラムによって強制を減らす意図が高まり68、セクハラを拒否する自己効力感68や社会規範の遵守69が高まったことが実証されている。ある研究では、テスト前により高い学校とのつながりを報告した生徒の方が、テスト後とフォローアップにおけるHS生徒のDVに関する態度の有意な変化が大きかった70。この知見は、青少年がより一般的に学校とつながることを支援する取り組みが、学校の成績以外の長期的な成果にも影響を与える可能性があることを示唆している。
DVやIPVの加害と被害が減少したこと

DVやIPVの予防の分野では、いくつかの大規模で厳密な研究が、強い行動的成果を上げていることが注目されている。The Fourth Rの無作為化評価50、4年生から12年生までの23のDV・IPVプログラム評価のメタ分析58、6年生から12年生の5種類のプログラムに関する複数の研究のレビュー63、セーフデートの無作為化縦断研究[[49],[51]]などである。これらや他の学校ベースのプログラムは，DVやIPVの加害［[48][49][52][63][71]，被害［[44][48][54][56][58][71][72]，感情的暴力の加害［［47］［60］］，言葉の攻撃［66］，嫌がらせへの送致［73］を減らす結果に繋がったとされている。いくつかの成果は介入後4年まで持続していることがわかった［[48],[54],[71]］。
注目すべきは、中学2年生かそれ以前に行われたいくつかのプログラムが、重要な長期的成果を示したことである。当初は中学3年生向けに開発された「The Fourth R: Skills for Youth Relationships」は、7年生と8年生で順次実施され、中学3年生のフォローアップで男子の身体的・精神的DVが減少したことが示されている点が顕著である［[71]］。中学2年生を対象とした「Safe Dates」は、暴力に関連するさまざまな成果を区別して評価し、テスト直後の性的暴力の加害が減少し49、4年後のフォローアップでは身体的暴力の加害と被害が減少することを実証している。対照群と比較して、治療校では、現在の交際相手との心理的虐待の加害が25％、性的暴力の加害が60％、身体的暴力の加害が60％減少したと報告された48。

バイスタンダーの意図と行動の増加

学校を基盤としたバイスタンダー介入プログラムに関する研究では、報告された積極的なバイスタンダー行動の増加が実証されている[[45],[52]]。また、いくつかの研究では、バイスタンダーの自己効力感 [61]、技能 [52]、および意図 [29], [45]] が増加することが実証されている。7年生から12年生の傍観者介入プログラムの系統的レビューでは，プログラム後4か月までの傍観者行動に対する有益な効果が示唆されている［[74]］。オルタナティブHSにおけるIPV予防プログラムは，バイスタンダースキル，男女平等な態度，バイスタンダー介入に強い改善を示し，学校全体の風土の改善と学校の対外的評価の向上につながった［[52]］。16の高校におけるコーチ主導の介入に関する強力な無作為化研究では，テスト後と1年後の両方で，男性アスリートの介入意図の増加，ジェンダー平等な態度の改善，バイスタンダー行動の改善が見られた[[45],[75]]，ということです。
健全な人間関係

デートや対人暴力を減らすために特別にデザインされたプログラムは、その測定結果の中に、より広範な健全な関係という概念が含まれていることが多い。しかし、このセクションでは、DVやIPVの予防プログラムという特定の文脈以外で、健全な関係の成果について検討します。これらの取り組みは，思春期の性の健康の基礎としての健全な関係に焦点を当て［[54］］，コミュニケーションスキル［［47］［55］［76］［77］］，倫理と社会正義［［29］［41］［77］［78］］，社会性と情動の学習［［73］［76］］を強調するものであった。
知識・態度・スキルの向上

2つの重要な研究で、健全な人間関係に関連する知識と態度の改善が示された。中学3年生3,658人を対象とした1群反復測定デザインにおいて，リレーションシップ・スマートのカリキュラムは，テスト後と1年後の両方で，健康的な関係の知識とデートスキル，および親と思春期の関係スキルの改善を有意に示した［[55]］。特に、ベースライン時の健康的な関係についての知識は、テスト後の親と思春期の関係のスコアの改善を予測し、ある関係の文脈での知識が他のタイプの関係にも転用できる可能性を示唆していた。さらに、学業的にリスクの高い青少年を対象に、アメリカ南東部の3つの都市圏の文化的関連性を考慮し、ピアファシリテーションによる5セッションの健全な関係性プログラムを実施したところ、中学3年生の間で健全な関係性に関する知識と態度が大きく改善したことが示された［[65]］。
コミュニケーション技能と意思の改善

人間関係におけるコミュニケーションを取り上げたカリキュラムは、人間関係やセックスについて話し合う意思を高めるなど、コミュニケーションスキルや意思の改善をもたらした[[53],[55],[76],[78]]、また親や医療従事者とも話し合った[79][79]。メキシコの小学4年生1,600人を対象とした縦断研究では、タブーや難しい話題について話すことの重要性に焦点を当てたYo Quiero Yo Puedeプログラムで、これらの話題におけるコミュニケーションスキルの向上、恋愛、性、脅威や不快な話題を含む難しい話題について話す自己効力感と意思の増加が示された76。厳密な評価では、6年生から10年生までの連続カリキュラム「Respectful Relationships」77と、9年生向けの「Fourth R」53の両方で、コミュニケーションスキルが有意に向上したことが確認されている。

児童性的虐待防止

このレビューでは、小学校における児童の性的虐待防止活動の有効性を示す強力な証拠が見つかった。このようなプログラムは、典型的には行動実践とロールプレイを用い80、親の関与を促すものである[[81],[82]]。身体の所有権や自分の身体をコントロールする子どもの権利について教えたり82、コミュニケーションや自己防衛について教えたり[[81],[82]]するものである。27の幼稚園から5年生までのプログラムの強力なメタ分析[80]と24の幼稚園から5年生までのプログラムの系統的レビュー[83]は、リスクのある状況をシミュレーションした行動を含む広範囲の結果に対して有意な効果を実証している。別の大規模な系統的レビューでは、一般に、親の関与、実践の機会、繰り返しの暴露、発達レベルへの配慮が、効果的な子どもの性的虐待プログラムの主要な特徴であると結論づけている 81．
個人の安全や触れ合いに関する知識、態度、技能、社会性と情動の成果の改善

北米とイギリスの22の幼稚園児から6歳児までのカリキュラムの系統的レビューによると、約3分の1のプログラムで、プログラム間で知識の有意な増加、特に小学校高学年で自己防衛能力の向上、自尊心、自己効力感、安全感などの感情的向上がみられた。知識といくつかの社会性と情動の成果における利益は、3ヶ月から5ヶ月のフォローアップでも維持された［[84]］。ニューヨーク市の小学校6校を対象とした厳密なクラスター無作為化研究において、2年生と3年生を対象としたセーフタッチでは、安全な触れ方に関する知識の有意な改善が見られた［[85]］。注目すべきは、「見知らぬ人の危険」の項目を削除すると介入群と対照群の差が大きくなったことで、このカリキュラムがより微妙な方法で不適切な接触を扱うことができたことが示唆される。アイルランドの7歳児と10歳児を対象としたStay Safe一次予防は、知識、技能、および自尊心の向上を示し、3ヵ月後のフォローアップでも維持された。注目すべきは、低年齢の生徒で利益が最も大きかったことである82。
小学校2年生から4年生を対象とした児童虐待防止プログラムでは、適切な接触と不適切な接触に関する知識、不適切な状況での対処法[86]、安全でない状況を特定するための知識とスキルの向上が有意に示された[87]。アメリカの都市部の21校で行われた強力な無作為化研究では、利益は1年後も維持され、不安は増加しなかったことがわかり、幼い子どもたちと敏感な話題について話し合うことは安全であると結論づけられ、早期教育の価値が示された87。幼稚園のプログラムでは、安全でない秘密についての知識と、告げ口と報告の区別に有意な改善が見られ88、ラテン系の未就学児123人を対象に行われた別のプログラムでは、テスト後と3か月後の追跡調査で知識とスキルが向上していることが示された89。米国とカナダの研究81は、子どもが感じるコントロールと安全に対する肯定的な効果を報告し、その中には、自分の性器に対してより肯定的な感情（例えば、自分の陰部を触っても大丈夫）を持つようになったというものもあった。

ディスクロージャーのスキルや行動の改善

いくつかの研究では、特に開示に関連した幼児のスキルと行動の改善が実証されている [80, 81, 82,[90],[91]] 。中国における小学校低学年の性的虐待防止プログラムの評価では、介入群と非介入群に教室ごとに無作為に割り当てた結果、報告に関する重要なスキルが有意に向上することがわかった 90 。韓国の児童性的虐待防止教育を受けた5年生［[91]］は、自己防衛行動に有意な改善を示した。アメリカとカナダの小児性的虐待カリキュラムの系統的レビューでは、最も一般的な効果の1つは、子どもが虐待を報告するリソースパーソンに関する知識の増加であると結論づけている81。より重要な行動成果としては、子どもの性虐待に関する親子のコミュニケーションの増加や、虐待を受けたことがわかっている子どもの集団で実施した場合の情報開示の増加などがあげられる。
その他の成果

社会性と情動の学習

性教育の目標そのものとして特定されているわけではないが、性教育に社会性と情動の学習を取り入れることは文献で検討されている［[101]］。ここで挙げた研究は，共感性の向上［[19]，[20]］，他者の尊重［[26］］，コミュニケーションの改善［[41］］など，教室での性教育から得られる，学年を超えた重要な社会性と情動の成果の範囲を実証している。[51],[76],[77],[81], 感情の管理 [49], 前向きな自己イメージ（身体イメージを含む） [82],[84], 92, 93, 94, 95, 96], 自己制御と安全の感覚の向上 [81], 前向きな関係の確立と維持 55, などである。例えば、カナダの6年生から10年生までの1,748人を対象にした4年間の連続した社会正義プログラム「尊重する関係」の評価では、共感、自尊心、自分の意見を言う能力、すべての人に平等な権利があるという信念、「人を内面から見る」ことにおいて著しい成長が証明された。さらに、このプログラムによって、女子の間では非暴力的な紛争解決能力が向上し、男子の間では、他人がいじめられるのを見ることへの不快感が向上することが示された77。
メディア・リテラシー

同様に、メディア・リテラシーも、若者にとって重要なライフスキルとして認識されているものの、性教育の成果に関する議論にはあまり含まれていない。しかし、ここでレビューした2つの研究は、メディア・リテラシーが性教育の成果として特に重要である可能性を示唆している。メディア・リテラシーのアプローチを用いた2つの中学2年生のプログラム［[79]、[96]］では、メディアの解体スキルの向上、メディアが自己意識と10代の規範の認識の両方にどのように影響するかについての理解、そして、最も注目すべきは、性に関して両親、パートナー、医療提供者とコミュニケーションを図る意図があることが実証されたことである。

ディスカッション

このレビューの目的は、特定のCSE目標を達成することが可能かどうかを理解することであった。SLRは、思春期の性の健康を改善するための教育的アプローチを支持し、CSEの広範な目標に理論的な指針を与える証拠を特定するために、幅広い査読付き研究からの知見を三角測量することを目的としている。そのため、特定のプログラムや教育方法を特定したり推奨したりすることはしていない。異なる環境、文化、地域の慣習によって、最終的にどのような特定のアプローチが最も効果的で適切であるかが決まる。
若者の身体的・精神的健康が学業成績に関係するという証拠は十分にあり、健康な生徒ほど学校にとどまり、高い成績を修める可能性が高い一方で、健康に関連する問題は、欠席率の増加や退学などの学業上の苦難の原因となりうる [102, 103, 104, 105, 106, 107]。ここで検討されたエビデンスは、性的健康に関してこの点を強調している。すなわち、生徒が学校環境の中で安全とサポートを感じながら、早期妊娠、STI、性的虐待、対人暴力やハラスメントを避けることができれば、将来の安定の基礎となる学業の成功を経験する可能性が高くなるのです。
過去30年間の性的健康の成果に関する文献のこの系統的レビューは、CSEの分野に心強い資料を提供するものです。妊娠やSTI予防の取り組みに特化した研究を脇に置くことで、思春期の健康に対する性教育の影響についての議論では見失われがちな、CSEの重要な目標にスポットライトを当てることができたのです。ここで報告された結果は、成功の証拠を示している重要なテーマやアプローチ、また、控えめな研究のままになっているCSEの分野に焦点を当てています。このレビューで分かったことは、学校を拠点としたCSEは、同性愛恐怖症や同性愛に関連したいじめを減らし、ジェンダーやジェンダー規範に対する理解を深め、健全な人間関係を支える知識やスキルを向上させ、子どもの性的虐待防止スキルを高め、デートや親密なパートナーの暴力を減らすことができる、ということです。

早期アプローチ、足場固め、多人数参加型アプローチのサポート

このレビューは、セクシュアリティ教育が早期かつ性行為が始まる前に始められたときに最も効果的であるという実質的な証拠を提供している［[76]、[80]、[82]、[83]、[92]、［93］、108, 109, 110］ 。同様に、いくつかの強力なシステマティックレビューやメタアナリシスを含むいくつかの研究は、以前のレッスンや学年を基にした指導や、より長い期間のプログラムに対する十分なサポートを提供しています[[25],34,35,36,37,39,40,41,[47],[50],74,[77],[81],[111],[112]]。カリキュラムの他のすべての領域と同様に、健全なセクシュアリティを支える知識、態度、スキルを長期的に発達させるためには、早期に基礎を築き、発達段階に適した内容や教え方で学習を足場とすることが重要である。
CSEは、幼稚園から12年生までのすべての学年を含むように設計されており、低学年では、たとえ幼稚園であっても、子どもの性的虐待防止という文脈での議論にまつわる論争や不快感はほとんどないようである。ここで検討した低学年における性的虐待防止の取り組みに関する文献は、幼児が不安を増大させることなく、性的虐待を報告する可能性を高め、危険な状況下でどう対応するかを知るなど、自己防衛の知識、技能、意図を身につけられるという強い証拠を示しています。しかし、この分野以外では、K-5のカリキュラムでセクシュアリティに関連する内容の例は限られており113、多くのトピックは、幼い子どもにとってトラウマになる、不適切、時期尚早とみなされ、議論の余地が残っている[[114], [115]]．しかし，データは，そのようなトピックが発達上適切であり，将来の学習のための基礎を提供しながら，肯定的な結果をもたらすことを強く示している。このレビューは、低年齢の子どもたちがセクシュアリティに関連する問題を議論できるだけでなく、ヘテロやシスノーマルの価値観や前提がより深く根付き、変容しにくくなる前の低学年が、実際、性的指向、性自認や表現、男女平等、LGBTQコミュニティに関する社会正義に関する話題を導入するのに最も適した時期かもしれないと示唆するものである。子どもは幼少期に家族の中の人々を観察することで性別役割分担の考え方を学ぶ［[116]］。学校生活を送るにつれて、こうした態度はクラスメートや仲間、さらには教師の偏見やカリキュラムの設計、学校環境などによってさらに形成されていく［[117],[118]］。このような早期の社会化と学習の影響を考えると、この形成期に、ジェンダーや性的指向に関連するステレオタイプで有害な偏見を崩壊させるような概念を導入することが重要である。
ホモフォビア、トランスフォビア、敵対的な学校環境との闘い

特にリスクの高いLGBTQの学生は、学校で敵対的な環境に直面し続け、日常的に反LGBTQの言葉を耳にし、学校での被害や差別を経験している119。これらの学生は、「教育成果が悪く、心理的な幸福度も低い」、自尊心が低く、うつ病の割合も高い119。同性愛嫌悪的ないじめや嫌がらせを減らし、性の多様性への理解を深める努力は、すべての生徒のための学校環境を改善し、このレビューでわかったように、性的少数者の生徒にとって、より学習に役立つ安全な環境を作り、より良い精神衛生となる。性的マイノリティの若者をより受け入れ、歓迎する環境を促進するために、カリキュラム全体の包括性だけでなく、個々の教室での取り組みからも成功の証拠が見いだされた。

社会正義教育学

文献は人権と平等の文脈の中でジェンダーと性的指向に取り組むことの有効性と重要性の両方を強調している[120、121、122、123、124]。ジェンダーや性的指向に基づく差別や抑圧につながる社会構造や制度に若者が挑戦することを支援することは、若者の性的、感情的、社会的発達にとって重要である。ここで検討された証拠は、性教育カリキュラムの中で、ジェンダーと性的指向の話題を超えて社会正義の教育法を拡大することも意味があり、そのような取り組みに関する研究が大いに必要であることを示唆している。
社会性と情動の学習の重要性

SELは，幼稚園から高校までの生徒の学業成績や実生活に役立つ行動を改善することが分かっており，授業態度の改善，困難な感情の管理能力の向上，自分・他人・学校に対する態度の改善などがある[125, 126, 127]。このレビューから得られた知見は、CSEがSELとアウトカムの重要な構成要素であることを示唆している。したがって，SELの中核的な能力は，学校を基盤とした性教育の取り組みに積極的に組み込まれ [128]，あらゆる評価で測定されることが不可欠である。
カリキュラムを通じた性教育

このレビューでは、肯定的で包括的な学校環境を作るために働いた肯定的な結果と有望なアプローチの多くは、従来の保健や性教育の授業ではなく、社会科、英語、体育、数学、音楽、美術で起こったということは注目に値します。特に、小学校の学年におけるLGBTQやジェンダー規範のトピックへの成功したアプローチの大半は、学習や議論の入り口として生徒と一緒に文学を使い、そのほとんどが、性的・ジェンダー的多様性への理解と受容を高めることを目的としていた［[17］、［25］、34、35、36、37］。性教育に含まれるトピックがカリキュラム全体でうまく扱えるという事実は心強く、困難で重要なトピックに取り組むために利用できる時間と有能な教師の両方の点で、学校に大いに必要な柔軟性を提供するものである。また、異なる文脈で、さまざまなレンズを適用して、セクシュアリティに関連する問題を探求する機会も提供します。ほとんどの学校では、健康や性教育に割り当てられる時間が限られていることを考えると 129 、カリキュラムの他の分野を通して重要な性的健康の概念を教え、強化するための協調的、協調的努力は、有望な戦略であると言えるでしょう。
満たされていないニーズ

評価に関する文献には、いくつかの注目すべき領域が欠落している。カリキュラムからしばしば除外され、したがって結果の評価にも含まれない2つの話題は、快楽と欲求である[[130],[131]]。ほとんどの性教育は問題行動としてのセックスに焦点を当てている。文献によると、10代のセックスを病的なものではなく規範的なものとして見る教育の必要性があるが、その証拠はほとんどない [132, 133, 134]。さらに，いくつかの研究は，性的行動それ自体ではなく，性的行動が起こったときの関係性のコンテキストの欠如が，学校での悪い結果を予測させると結論付けている［135］，［136］］。しかし、問題としての性的行動に焦点を当てること自体、若者が正常で健康的、安全で楽しい性的活動を探求し経験する機会を排除している。

デート暴力やIPVの予防に関する文献の多くは、伝統的にジェンダーに配慮したプログラムに焦点を当てていること、つまり、ほとんどが性的マイノリティの若者に特有のIPVを扱っていないことに注目することが重要である。学校では、二元的でない性自認をもっと認め始めており、この変化が将来の研究に反映されることを期待します。いくつかの研究では，男女混合の介入は，単一の性別のグループで実施された介入よりも強い成果を持つことが示されている[[57],[137]]。したがって、単一ジェンダーおよびジェンダーバイナリーの介入は、ジェンダー不適合、ノンバイナリーの若者をさらに犠牲にする可能性があることを考えると、拡張的なジェンダーパラダイムを持つプログラムに関するより多くの研究が必要である。
2つの研究では、障害のある子どもが分析から除外されたこと84、または、分類された生徒の割合が高い学校では成果が弱かったこと85を特に指摘している。障害をもつ若者を教えるためのカリキュラムやガイダンスなど、この多様な集団に注目が集まっているが138、そうしたアプローチの有効性を評価しようとした文献は限られたものであった。しかし、知的障害や身体障害を持つ若者は、性的虐待や搾取、妊娠やSTI、健康的な関係を築き維持することの難しさなど、性的健康不良のリスクが高いかもしれない［139, 140, 141］。このレビューの結果は、これらの学習者に対する性教育の取り組みに焦点を当てた評価の必要性を強く示唆している。
更新されたNSES13は、性教育が交差性という大きな文脈の中で教えられなければならないこと、すなわち、若者が性的指向、性自認、人種、民族／文化、その他の様々なグループを横断しているという事実を強調している。性教育の研究者もこの重要な点を提起している［120、121、122、123、124］。ここでレビューした教育的アプローチのうち、交差性を具体的に扱ったものは［[19]、［20］、［37］、［38］］、明確な社会正義を目的としたものだけであった。CSEの可能性を最大限に発揮するためには、人種、階級、文化、能力、SES、その他の重要な特性への配慮が、カリキュラム、教育、評価にもっと意図的に織り込まれる必要がある。さらに、このレビューは、性教育におけるより広い社会正義のアプローチの必要性を示唆している。それは、制度的抑圧と周縁化されたコミュニティへの影響という文脈で、性的指向とジェンダーを、人種、文化、その他のアイデンティティとともに検討するものである。このアプローチは、最新のNSESが提示するガイダンスと一致しており、このような取り組みの成果に関するさらなる研究が強く求められていることを示唆している。

制限事項

このレビューは体系的なアプローチではあるものの、網羅的ではなく、すべてのエビデンスが得られているわけではありません。検索は、専門家による性教育と性の健康に関する文献を反映するキーワードとデータベースに焦点を当てたため、この文献以外で発表された研究の一部は、十分に反映されていない可能性がある。また、英語論文のみを対象としたため、このトピックに関するすべての既存文献を評価する能力に限界があった。したがって、いくつかの効果的なアプローチが含まれていない可能性がある。また、性的指向と関連するアウトカムに関する研究の多くは、要約用語としてのLGB概念に焦点を当てていますが、例えば、ホモフォビアの減少に関する報告は、"バイフォビア "の減少を具体的に測定していないかもしれません。このような明確性の欠如は、今回報告されたアウトカムをバイセクシャルを含むものとして一般化する能力を低下させる可能性がある。
また、思春期や解剖学・生理学に関連する肯定的な成果を確認する研究の大半は、妊娠や疾病予防プログラムの文脈で行われる傾向があることも注目すべき点である。したがって、これらの研究はこの論文ではレビューしていない。
最後に、最初の検索は、NSES第1版の言語に基づいていたため12、いくつかの重要な用語が結果に反映されていなかった可能性がある。例えば、最も強い発見のひとつは、セクシュアリティについて教えるために社会正義の枠組みを使用することに関するものでした。もし、この問題をより詳細に扱っているNSES第2版［[13]］が最初の検索で使われていたら、この分野ではさらに多くの証拠があった可能性があるのです。とはいえ、このレビューは、性教育の広範かつ包括的な取り扱いと、そのようなアプローチの有効性に対する広範な支持を提供するものである。
包括的な性教育への支持

過去30年間の文献をレビューすると、包括的な性教育を強く支持していることがわかります。調査結果は、性的健康と幸福の広範な定義に取り組み、人間の性に対して肯定的、肯定的、包括的なアプローチをとるアプローチの有効性を、複数の学年にわたって実証しています。特に、全米性教育基準によって提供される公立学校への指針を補強し、その普及を正当化する根拠をさらに強固なものにしています。
この研究が学校社会に与える影響は重要である。つまり、学年の枠を超え、支援的な学校環境に組み込まれ、教科の枠を超えた、性の健康に関するあらゆるトピックへの注意は、若者の性、社会、感情的な健康、そして学業成果を改善する可能性を秘めているのである。

応用行動分析学におけるアクセプタンス＆コミットメント・トレーニング

応用行動分析学におけるアクセプタンス＆コミットメント・トレーニング。私の人生、ずっとどこにいたの？
アマンダ・D・ケリー他、Behav Anal Pract.2021.

全文リンク

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8320414/?fbclid=IwAR3Y2zqGt0jkZEEXWyFCEQ2ovSoFtrK6-ORPoz4i57HzAIeejsHjP6Gyu0c
引用元

概要

応用行動分析学（ABA）の文脈の中で、受容とコミットメント訓練（ACTr）の観点から、関係性の枠組みの役割と刺激機能の変換を理解しながら行動を検討することは、行動分析家が秘密の言語行動に影響される可能性のある複雑な行動に効果的に対処するためのより良い装備となりうる。このアプローチにより、より包括的な行動分析が可能となり、社会的に重要な変化をもたらすより効果的な介入につながる可能性がある。本稿の目的は、行動分析家が関係フレーム理論（RFT）とACTrを行動分析サービスに用いる際の情報とガイダンスを提供することである。本稿では、まず、思考を行動とみなす根拠を示し、RFTの重要な構成要素を概説する。その後、ABAの実践の中でACTrを使用することの利点について、簡単な説明と例を挙げて強調している。この論文は、不適応な隠蔽的言語行動に対処しようとする際に、維持変数を考慮する範囲を広げることの重要性を強調し、最終的には、より多くの行動分析家がRFTとACTrの実践を応用場面で採用することを奨励することを目的としています。

キーワードアクセプタンス＆コミットメントトレーニング（ACTr）、応用行動分析学（ABA）、関係フレーム理論（RFT）、言語行動.

アクセプタンス＆コミットメント・トレーニング（ACTr）とは、アクセプタンス＆コミットメント療法（ACT）を心理療法の場以外で実施することを指し（S. C. Hayes et al., 1999）、2000年代初頭から研究文献で言及されている（例えば、Hayes et al, 2004a, b; Moran, 2011）。ACTrは、近年、応用行動分析学（ABA）において、その実践範囲（Enoch & Nicholson, 2020; Sandoz et al., 2021; J. Tarbox, Szabo, & Aclan, 2020b）や行動分析法としての使い勝手を研究者が積極的に探求している（Dixon et al.）また、ACTrは、ABAの分野がより広い社会問題に取り組むための手段としても検討されている。例えば、新型コロナウイルス（COVID-19）の大流行をきっかけとした研究論文、例えば、Behavior Analysis in Practiceの緊急シリーズ（例えば、Coyneら、2020；Szaboら、2020；C. M. Tarbox, Silverman, et al., 2020a）は、行動分析学コミュニティの人々が、COVID-19によってもたらされる難題に対応するための指針、情報、戦略、ツール、資源を提供してきました。このシリーズの24の記事のうち7つはACTの構成要素を含んでいた。2020年のBlack Lives Matter運動の間、多くの行動分析家が公的なグループやポッドキャストで（例えばHarrison, 2020）、ABAの分野に対して、職場やコミュニティ内の体系的人種主義や人種主義関連の行動に取り組むように呼びかけました。ACTrは人種的偏見を減らす可能性があり（Matsuda et al., 2020）、関係フレーム理論（RFT）の関連研究は、関係性偏見のような複雑な行動がどのように起こるかについての視点を提供している（例えば、D. Barnes-Holmes et al., 2010; de Carvalho & de Rose, 2014）。

したがって、ACTrは、世界中の個人に影響を与える社会的意義のある問題を解決し、行動分析家の実践能力を豊かにする可能性を持っています。そのため、ABAの実践者は、ACTrがいつ、どのように関連するのかを知っておくことが重要である（Sandozら、2021も参照）。本稿の目的は、ABAの現場でACTrを実施することが、幅広い個人と機能レベルにわたって治療効果を高める可能性があることを概説することである。文脈における直接変数と間接変数（例えば、秘密の言語行動、思考、または感情）の両方を行動分析的に理解することは、問題行動を維持する幅広い変数を分析する能力を行動分析家に提供することができます。このような分析は、関連する条件付けを特定するのに役立ち、したがって、（例えば、直接的な条件付け管理だけではうまくいかない場合）治療の選択肢を広げたり、より効果的にすることにつながるかもしれない。まず、行動分析において思考や感情などの私的事象を考慮する根拠を示し、その後、RFTの関連性を概説する。その後、ABAの実践においてACTrの分析的アプローチを採用することの利点を、ABAの文脈におけるACTrの使用法の説明を含めて紹介する。その前に、ABAの分野では現在、ACTrとRFTに関する多くの進展と重要な視点が絶えず発表されており、エキサイティングな時期であることを記しておきたい。この論文では、これらのトピックに関する最近の文献をすべて網羅するのではなく、これらのトピックを敬遠している行動分析官がACTrとRFTの使用や適用を検討するきっかけとなるような、（できれば）分かりやすい情報を提供したいと思います。

思考を行動とみなす根拠

ABAの基本的な目的は、行動の確率に影響を与えるすべての変数を分析することである（Biglan & Kass, 1977; Skinner, 1969）。そのため、行動分析官は、特定の行動だけでなく、生物、環境、動機など他の影響力のある変数を調べる必要があり、これらの変数のいずれかが変化すると、分析対象の行動に影響を与えることができるからです（Szabo & Tarbox, 2015）。社会的に重要な不適応行動が、不安、ストレス、抑うつ、恐怖などに起因する場合を想像してください。問題は、「不安な考えを持つこと」は、その考えと不適応行動の関係を確立するような分析は難しいかもしれないということです（Friman et al.、1998）。しかし、不安な思考を行動と捉えた場合、その行動が発生する環境や文脈を操作することで、公私ともに行動に影響を与えることができる（Hughes & Barnes-Holmes, 2016）。思考を行動と見なす概念と、思考が表立った行動を導く能力そのものが、表立った行動だけでなく、秘密の言語行動（すなわち思考）も正当なターゲットとなる。

典型的なABAの環境では、コンティンジェンシー・マネジメントは、直接的な環境に変化を加えるという点で、直接的なものである。行動分析官は、ある行動を特定し、機能に関する仮説を立てるために機能評価を行い、文脈、動機付け操作（一般的には剥奪または飽和の状態を指す）、弁別刺激、および結果を考慮する。随伴性管理は、行動が適切に修正されるように随伴性を構成することによって行われ、行動分析官が適応的な代替反応を教えることができるようになる。直接的な随伴性管理はABAの実践に不可欠なものですが、直接的な環境随伴性の制御下にない行動の治療を考えると限界があるかもしれません（Dixonら、2020）、つまり、物理的または外部の回避刺激の制御下にある行動（直接）と思考／感情の制御下にある行動（間接）の差です。行動分析官が長い間、直接作用型コンティンジェンシー・マネジメントを使用してきたが、成功が限られている、あるいは成功しなかった場合、間接作用型コンティンジェンシーと考えられるプライベートな出来事を考慮することは、潜在的な維持変数をより徹底的に分析する助けとなる可能性がある。

スキナー（1945）はプライベートイベントの行動分析を支持したが、RFTやACTの文献でプライベートイベントの分析方法がさらに明確になるまでには数年を要した。現在では、多くの行動分析家が私的事象がABAの正当な対象であることに同意するでしょうが、思考を行動として考えることの有用性にもかかわらず、私的事象に取り組むことを敬遠する人がまだ多くいます。言語行動のRFT分析を採用し、ACTrを用いることで、行動分析家が自信を持って思考を行動として捉え、それに伴う行動や影響を受けた行動を行動分析し治療することができる道筋が見えてきます。しかし、既存の障壁もある。例えば、Dixonら（2020）は、伝統的なスキナー的アプローチを超えて言語の概念化を広げることに対する行動学会の潜在的抵抗に着目した。また、行動分析家は、このようなタイプの行動を扱うことは、自分たちの能力や実践の範囲外であると感じているかもしれません。最近の論文では、これらの問題の多くに対処することが試みられているが（例えば、Dixonら、2020；Sandozら、2021；Tarboxら、2020b）、行動分析家は、日々の実践におけるRFTおよびACTrの実用的な適用性にまだ苦慮しているかもしれない。多くの人にとって、RFTとACTrについて学ぶのに必要な時間は、禁忌となる要素です。しかし、この分野が発展し、より多くのクライエントに有意義な行動変容をもたらすためには、行動分析官がこれらのアプローチについて学ぶことが重要であることは言うまでもありません。ABAにおけるACTrを考える前に、言語行動に関するRFT分析の基本的な構成要素について概説します。

RFTとプライベートイベント

RFTとACTの関連性は文献上でも確立されている（Y. Barnes-Holmes et al., 2018; Blackledge & Barnes-Holmes, 2009; Hayes et al., 2004b; Hayes et al,2006）、RFTはACTの概念的基礎を提供したと説明され（Zettle, 2005）、精神病理学（Y. Barnes-Holmes, Barnes-Holmes, & Smeets, 2004）および介入（Foodyら, 2013; Guinther & Dougher, 2015; Hayesら, 2004b）のACT視点に重要な貢献をしてきた。ACTrにとって、RFTの重要な特徴を理解することは、間接作用型（そして実際に直接作用型）コンティンジェンシーの機能評価と、十分な情報を得た治療目標の策定に役立つはずである。RFTの特徴として、派生的で任意に適用可能な関係性反応、相互関連性、組み合わせ関連性、刺激関数の変換（ToSF）などが挙げられる。

まず、関係性反応とは、人が口頭で（密かに、あるいはあからさまに）刺激同士を関係づけることによって起こるものである。関係性反応の例としては、同質性、対立・差異、多い・少ない、大きい・小さい、視点の違い、家族的・社会的役割などの上下関係、因果関係、偶発関係など。人間は言語発達の過程で、刺激間の関係を理解することに慣れ、非恣意的刺激と恣意的刺激の関係を導き出せるようになる（Y. Barnes-Holmes et al.、2018）。関係性反応は、直接的な訓練や強化がなくても出現する場合に導き出される（Y. Barnes-Holmes, Barnes-Holmes, & Smeets, 2004）。関係性反応は、刺激の物理的特性に基づいている場合は非恣意的であり（例：「サラはメアリーより背が高い」）、物理的特性ではなく文脈的手がかり（社会的に構築された意味を持つ言葉・フレーズ）に基づいている場合は恣意的である（例：「サラとの口論から立ち去ったメアリーは『大きな人』だ」；Kelly, 2020）。したがって、派生的関係性反応とは、あらゆる関係性反応の派生を意味し、一方、任意適用関係性反応（AARRing）とは、特に任意である関係性反応を意味する（S. C. Hayes et al.、2001）。分かりやすくするために、さらに例を示す。

派生的な関係性反応の例として、次のようなものがある。サラ（A）はメアリー（B）より背が高い」と言われた場合、「メアリー（B）はサラ（A）より背が低い」という関係を明示的に言われなくても追加的に一つ導き出すことができる。これは「相互包含」（A＞BならB＜A）と呼ばれ、刺激間の関係性が双方向であることを意味する。もし、後でメアリー（B）がジェーン（C）より背が高いと言われたら、ジェーンはメアリーより背が低い（B＞CならC＜B）、サラ（A）はジェーン（C）より背が高い、ジェーン（C）はサラ（A）より背が低い、という三つの関係が追加で導き出されることになる。これを組合せ含意（if A > B > C, then A > C and C < A）と呼ぶ。ToSFは、ある刺激が他の刺激と関係することによってその機能や「効果」が変化すること、より具体的には、2つの刺激が関係するとき、その関係によってそれぞれの刺激の機能が変化しうることを意味する。先ほどの例の続きですが、あなたがメアリーと一緒にバスケットボールをやっていて、彼女はチームでも最高の選手の一人だとします。コーチは「背が高いほど良い」と言い、メアリーの成功は彼女の身長のおかげだと考えている。次に、新しいプレーヤー、サラがチームに加わり、彼女はメアリーより背が高いとします。あなたはサラのことを知らないし、一緒にプレーしたこともありませんが、次の試合では、サラにボールを投げることが多くなり、メアリーに投げようとは思わなくなります。この例では、メアリーのバスケットボールでの成功は身長に起因するため、さらに身長の高いサラと比較の枠に入ると、ToSFを通じてサラの方が優れたプレーヤーであると仮定されるのです。

先ほどの例は、刺激（身長）の間の非恣意的な関係に基づいていることがほとんどなので、比較的単純化されているが、前述のように、人間はより複雑で恣意的な関係も理解することに長けている。このような任意の関係性の理解とToSFの理解は、応用の場において、表出行動と表出言語行動の関係を理解する上で最も重要であると言えるでしょう。そこで、ここでは、応用場面で行動に影響を与える可能性のあるAARRingとToSFの事例を紹介する。

例えば、高校生でパーティーに参加したクライアントが、仲間から「お酒を飲むとカッコイイ」と言われた場合を考えてみましょう。そのクライアントは、お酒を飲むとカッコよくなるというルールを確立しているとします。その後、そのクライアントは、"アルコールよりもドラッグの方がいい "と言われます。薬物はアルコールと比較する「より良い」という枠に入り、この述べられた関係によって、クライアントは薬物があなたをさらにかっこよくすると推論するのです。薬物、アルコール、そして「かっこいい」という関係は、社会的に構築された意味を持つ言葉やフレーズによって決定され、具体的な物理的特性によって決まるものではないため、クライアントはAARRingを使ってこの結論にたどり着いたのです。仲間からかっこいいと思われたいという願望を持ったクライエントは、ToSFにある食欲の機能を持つ薬物を使い始める（Dymond & Rehfeldt, 2000）。つまり、アルコールを飲むことの機能がクールであることであり、薬物がアルコールと同等であるならば、アルコールの機能（クールであること）は、任意の文脈的手がかり「より良い」を介して、薬物（さらにクールであること）へと移行することができるのです。

同じことが回避機能にも言える。若いころにテリアに噛まれたことが原因で、犬に対して恐怖心を抱いているクライアントを考えてみましょう。テリアに噛まれたことはとても痛く、クライアントにとって大きな苦痛となり、その結果、その特定のテリアに対して恐怖心を抱くようになったのです。そして、攻撃してきたテリアに対する恐怖は、「そのテリア」が「すべてのテリア」と同一性・協調性のフレームに入り、「犬」と上下関係のフレームに入ることで、すべてのテリア、すべての犬に対する恐怖へと一般化したのです。つまり、その人がそのテリアを怖がり、そのテリアがすべてのテリアと同じであり、テリアがすべての犬である場合、ある刺激（＝テリアに対する恐怖）の機能がToSFを介して他の関連刺激に移るため、あるテリアの恐怖がすべての犬の恐怖に一般化する可能性があるのです。同様に、犬に噛まれたときの痛みや生理的・精神的苦痛の記憶は、実際の犬の前にいることや、犬について話したり考えたりすることと協調するフレームに入ることができる。その後、ToSFを介して、ストレスとなる出来事（犬に噛まれたこと）の機能が、犬について考えることに移行し、その考えが感情的苦痛や心拍数の上昇などの生理的ストレス反応を引き起こす可能性があります。ここで、クライアントが叔母の会話を耳にし、「赤ちゃんが生まれたと同時に犬を飼い始めたら、犬は "赤ちゃんと同じ "で、泣いてばかりで常に注意が必要だから後悔している」という話を聞いたとします。このような調整フレームにより、先に説明したように、新しい赤ちゃんは犬の回避機能を獲得する可能性があります。クライアントは、すでに犬を飼っている家族を避けており、赤ちゃんがいる場合は家族の集まりに参加するのを拒否しています。この行動は、非社会的な負の強化、特に恐怖や不快の感情を呼び起こす刺激の回避によって維持されているのです。この言葉による刺激（「新しい赤ちゃんが来るよ」）の機能を理解することは、言葉による刺激が引き起こした行動に対して明示的な直接強化の履歴が存在しないため、ToSFにあります。

最終的に、人間が刺激間の関係性反応を行うとき、これは関係するすべての刺激に対するToSFをもたらすことができる（より詳細な説明はBlackledge, 2003を参照のこと）。ToSF、そして全体としてのRFTは、あからさまな、あるいは秘密の言語行動が、本質的に、感情、心理的苦痛、さらには生理的感覚が移動する乗り物であることを理解するのに役立ちます（Pennie & Barnes-Holmes, 2019; Pennie & Kelly, 2018）。したがって、派生的関係性反応、AARRing、およびToSFを理解することは、応用的な設定において行動分析家が、ある行動が発生する理由と、秘密言語行動が果たすかもしれない役割をさらに理解するのに役立つ可能性があります。言語行動の分析にさらに情報を提供する可能性のあるRFTの最近の進歩の包括的な概要については、Barnes-Holmesら、（2020）を参照してください。

ABAにおけるACTr。機能的アセスメントから機能的治療へ

前節では、秘密めいた言動が、表立った行動、観察可能な行動、測定可能な行動に実際に影響を与えることを説明しました。ABAでは、行動の機能とは、行動を引き起こし、維持する特定の変数、すなわち本質的に行動の目的を指します。行動の機能は、その人の環境における先行要因と結果を分析することによって決定することができる（Cooper et al.、2007）。数十年にわたる研究により、行動には4つの主要な機能があることが広く受け入れられています。それは、注意やタンジブルへのアクセスなどの社会的正強化、要求の逃避・回避などの社会的負強化、自動的・感覚的刺激などの非社会的正強化、痛みの軽減などの非社会的負強化です（例：岩田ら, 1994)。しかし、関係性反応の種類は多岐にわたり、ある刺激の機能がその関係性によって別の刺激に素早く移行することを考えると、行動の機能の概念化をこれら4つの主な直接作用型機能以外にも広げることが、より複雑なクライアントの行動に対応するために有益であることは明らかであろう。AARRingとToSFの影響を考慮したより広い分析により、思考や感情などの私的な出来事が、観察可能で測定可能な行動を引き起こしたり維持するために機能することが明らかになりました。家族の夕食を避けるクライアントの例では、非社会的な負の強化が思考や感情という間接作用の偶発性にどのように関連しているかを示しました。ACTrは、プライベートな出来事に影響される行動を分析し、介入するために必要なツールを行動分析家に提供することができます。

柔軟な行動レパートリーや関係性レパートリーの創出や強化は、ABAにACTrを適用する重要な目標であると思われる。行動の柔軟性とは、その人が好む、あるいはより一般的な行動パターンと一致しないかもしれない方法で行動する能力のことである。前節のクライアントの例をもう一度考えてみましょう。赤ちゃんの存在によって難しい考えや感情が生じたとしても、家族の夕食に参加するのであれば、柔軟な行動が観察されるでしょう。関係性の柔軟性とは、AARRingの対立するパターンの間で容易に切り替えられる人の能力を指し（D. Barnes-Holmes et al., 2017; Kelly, 2020）、クライアントが、類似点だけではなく、赤ちゃんと犬の違いを考慮できる（つまり、赤ちゃんと犬の文脈では、同質性と対立という関係性の反応を切り替えられる）かどうかに観察されるであろう。ACTrに基づく介入は、受容対経験的回避、柔軟対硬直的視点取り（自己-文脈対自己-内容として知られる）、脱力対融合、現在-瞬間の認識対過去や未来への硬直的志向、明確対不明瞭な価値、献身的行動対献身的行動の欠如というACTの中核プロセスを用いてアプローチすることができる（それぞれの概要については、 S.C. Hayes et al, 2006を参照）。ACT内でのコアプロセスの使用は議論の的となっており（Barnes-Holmes et al., 2016; Barnes-Holmes et al., 2018; Sandoz et al., 2021）、行動分析学用語ではないことは理解しているが、応用場面で行動分析家が問題行動に影響を与えたり維持したりする変数として隠語行動（思考／感情）の検討を開始するには有用な概念の枠組みを提供する可能性があると思われる。

以下では、これらの概念が、秘密の言語行動によって維持される問題行動の分析の出発点として、どのように役立つかを考えていきます。これには、より広範な分析が、言葉巧みなクライアントに対してより効果的な治療につながる可能性のある簡単な例が含まれ、その目的は、クライアントの行動に影響を与える変数の検討を拡大することの重要性を強調することである。ACTrにおける6つのACTプロセスの使用、およびそれぞれに関連する可能なABA治療の選択肢に関するさらなる説明については、Hoffmannら（2016）、Littleら（2020）、およびTarbox、Szabo、Aclan（2020b）を参照してください。

価値観の欠如と価値観の違い

価値観は、行動学的に「強化子または罰子としての刺激の有効性を増減させる言語的動機づけ操作として機能し、それによってそれらの刺激を生み出す表出行動を支援するルール」（Tarbox, Szabo, & Aclan, 2020b, p. 3）と定義できるだろう。価値そのものは、しばしば、その人が取り組んでいる、あるいは取り組みたいと考えている抽象的な言葉による成果として示される（例えば、良い友達であること、良い兄／姉であること）。また、価値観には補強的な意味もあり、ある行動の補強的な性質は価値観に基づいた言葉の規則によって決定されます（例えば、「良い友達は友達に手を差し伸べ、友達に応える」という規則は、「良い友達になる」という目標/価値観のために仲間の発案に応えるなどの行動を引き起こす可能性があります）。介入計画に価値を組み込むことで、行動分析家は、クライエントの適応的行動への関与を促進するためのより多くの選択肢を持つことができる。行動そのものが「結果」との関連によって強化されるかもしれないし、外的強化因子や典型的な動機づけの操作だけに頼って、適応的な行動を強化したり、その可能性を高めたりするのとは違う。

経験的回避と受容の比較

経験的回避は、思考や感情という形で回避的な刺激から逃れるために行動を起こすときに起こります（実際の物、タスク、人から避けるために行動を起こすのとは異なり、ABAでは単に逃避/回避と見なされます）。適応的な代替案は、否定的な考えや感情を受け入れ、重要な目標に到達するために必要な適応的な行動を開始または継続することです。これは新しい概念ではなく、言語可能な人間が、回避的な私的事象の発生を排除または低減するための行動に従事することは、長年にわたって分析の対象になっています（例えば、Frimanら、1998年）。議論を避ける、身体的・感情的な感情が生じる可能性があるため活動や人との関わりを避ける・拒否する、思考や記憶の発生を抑えるために物質を使用するなどは、（直接偶発的回避とは異なり）経験的回避の機能解釈に対応する行動成果である。

行動分析官がクライアントの攻撃性を治療しようとしているとき、両親が朝か夕方のニュースをつけている間か直前に行動が増えることを観察したシナリオを想像してください。行動分析官は、すべてのアセスメントに基づいて、その行動の機能はニュースに対する逃避・回避であると判断します。さて、クライアントが、机に座っているニュースリーダーが学校の先生に「似ている」と言ったとします。アセスメントでは、クライアントが学校でいじめに遭っていたことが確認されています。導き出された関係性反応によって、ニュースリーダーはクライアントに学校の先生を思い出させ、それはクライアントに自分をからかった学校のいじめっ子を思い出させ、それはクライアントにいじめによって学校で経験した不十分な感情、怒り、悲しみを思い出させるのです。行動分析官は，ニュースクリップからの逃避・回避という機能を想定して介入計画を立てるかもしれませんが，その介入は最小限の成功にとどまるかもしれません。学校と連携するフレームに入り込んだ刺激（机に座っている人、いじめっ子、いじめられた記憶、いじめられたことに伴う感情）は、そのフレームから出ることはありません。それどころか、クライアントが他の刺激と学校の忌まわしい記憶との関係をより多く導き出すにつれて、その枠は成長し続ける可能性が高いのです。もし分析者がすべての直接的な随伴性の手段を尽くしても効果がなかった場合、経験的回避の間に確認されるかもしれない行動に対応する機能的関係を考慮することができます。すなわち、クライエントの行動は、学校に関連する否定的な考えや感情を減らすように機能するかもしれません。このことを、私たちが知っていて大好きな直接条件付管理に加えて、治療パッケージは、クライアントが嫌悪的な考えを受け入れること、そして、学校について考えることに関連する考えや感情を受け入れる、あるいは許容する方向に進むことを教えるようなものになるかもしれません。これはすべて、クライエントが自分にとって大切なものにアクセスするのを助ける適応的なスキル、つまりクライエントの目標と一致した行動をとるようにクライエントを巻き込みながら教えることになります。先ほどの例では、RFTとToSFを理解することで、行動分析官がより綿密な分析を行い、介入の選択肢を増やすことができるようになるかもしれません。

フュージョンとディフュージョンの比較

思考を文字通りの真実として捉え、行動すべきと考えるのが「融合」、思考を単なる思いつきと捉えるのが「脱融合」である。

融合は、行動学的に概念化すると、言葉のルールに支配された行動、つまり、人の行動が言葉のルールに支配されてしまい、それが問題になってしまうことです。また、その行動が不適応であったり、問題があったりしても、思考に厳格に注意を払い、その思考に基づいた行動をとることも含まれる。これは、基本的に、適応的な方法で言葉の規則に柔軟に「応答」し、思考を単なる思考として出席または応答し、思考の有用性またはそうでないものについて決定を下すことを指します。そして、クライアントは、有用な思考に基づいた行動をとるか、それ以外の思考を受け流すかを意識的に決定することができます。

自分は自閉症だから成功するはずがない」と繰り返し考えている（口に出して言うこともある）クライアントを考えてみましょう。このクライアントは、この考えが単なる思いつきではなく、真実であると信じていると想像してください。そのクライエントは、自分にとって最も重要なこととして認識している、仕事を得て経済的に自立することに困難を抱えています。行動分析官は、求職活動に関する条件設定をします。クライアントは、いくつかの求職行動をとりますが、何度も何度も、その行動に一貫して取り組む意欲がないことを示します。クライアントは "制度は不正で、私は自閉症なので、どうせ手に入らない "と率直に言います。行動分析官は、すべての先行管理戦略と結果が機能しているはずなので、アイデアがないのです。問題行動の維持変数としてこの種の規則に支配された行動を含むように概念化を拡大すると、行動分析官は、思考を文字通りの真実ではなく単なる思考として認識するなど、脱却を促進する代替行動を含ませることになります。これは、クライアントが一時停止して、「ああ！私は、システムは不正操作されているから意味がない、という考えを持っているんだ」と述べることができるようになるまで進展するかもしれません。でも、それは単なる思考だとわかっているので、とにかくやってみます"。

内容としての自己と文脈としての自己の比較

ディクティックフレーミングとは、関係性フレーミングの一種で、話し手を基準として関係を特定するものである。ディクティックフレーミングは遠近法を説明するオペラントとして支持されている(McHugh et al., 2004)。このタイプの関係性フレーミングは、ACTの文献で一般に観察自己として知られている自己-文脈の概念と密接に結びついている。観察する自己とは、自己が、自分の思考や感情、さまざまな状態、および "自己 "のさまざまな側面を観察できる場所であると人が理解している状態である。行動学的には、自己アズコンテキストは柔軟な視点取りとして概念化することができる。一方、「内容としての自己」とは、ある特定の内容によって自分を定義することである。それがなければ、私は何者でもない」。行動学的には、自己内容主義は、柔軟性のない、あるいは硬直した視点取りとして概念化することができる。自己との関係で柔軟な視点取りが苦手なクライアントは、自分自身を非常に硬直した方法で見ることがあります（例：「私は賢い方だ！」）。融合で説明したルール・ガバナンスと同様に、これは、人が自分自身について口頭で構築したルールも含みます。このように、融合と自己内容には重なる部分があるが、自己内容は話し手自身に特有のルールである。なお、先ほどの例では、クライアントは自分を「自閉症の人」としか見ておらず（self-as-content）、むしろ「世の中が自閉症の人に不利に働いている」と見ているので、ルールのように述べられている（fusion）。大学に行くことも、課題図書に取り組むことも拒否しているクライアントを考えてみましょう。行動分析官は、直接評価と間接評価に基づいて、その行動の機能は、大学の仕事に対する逃避・回避であると仮定しました。しかし、行動分析官は、大学に行くことがクライアントにとって非常に重要なことであることも確認しています-彼らは毎日そう言っています。週3回、20分間、指定されたテキストに取り組むことを条件として、非常に好みのビデオゲームにアクセスできるようにしています。分析者は、特定された機能に基づいて機能するはずの先行操作と結果にもかかわらず、クライアントは大学をさぼるだけでなく、割り当てられたテキストに取り組む目標もほとんど満たしていません。行動分析官は戦略を変更する必要があり、言語行動と間接作用の条件付けに関連する機能に注意を払い始めます。クライアントは、自分は "数学の人 "であり、"賢い人 "だと繰り返し言っています。さらに調査を進めると、この自己意識が長年にわたって硬直化していることが判明します。行動分析官は、クライエントが自分についての自分のルールを損なわないように行動しているのだと仮説を立てます。クライアントは、課題図書に取り組みたくない、大学に行きたくない、それはやりがいがあるからです。もし失敗したら、"賢い人 "としての自分のアイデンティティ全体が危うくなると感じているのです。クライアントは、本質的に、自分自身を、思考を持つ人間ではなく、思考の内容として認識しているのです。この行動がACTの中核的プロセスと関連している場合、個人は自己を内容として、または硬直的な観点の取り方に方向付けるかもしれません。そして、行動分析家は、より広い治療の選択肢を検討するために、柔軟な選択肢である「自己-文脈」へと目を向けるかもしれない。治療には、規則的で直接的なコンティンジェンシー・マネジメントと、「あなたはまだ賢い人であり、間違いを犯すことができる」という例や、「自己」の多くの部分が文脈によって時々変化するが、全体の自己は常に存在することを含む注意深く計画された言葉による発言や言葉による差別的刺激などの間接行動と考えられるアプローチがある。

今この瞬間の意識の欠如と今この瞬間の意識の比較

現在進行形の意識とは、その瞬間に起こる人生とより有意義につながるために、その瞬間に完全に存在する意識的な能力のことである。一方、「現在に存在すること」が困難な場合、今この瞬間に起こっていることを見逃してしまう。つまり、頭の中だけで生きているのではなく、世界の中で生きているということだ。行動的には、「今この瞬間の気づき」の欠如は、クライアントが過去や未来についての思考、感情、記憶の形をした刺激に方向づけられたり、注意を払ったりすることと概念化することができます。適応的な代替案は、必要に応じて、現在の関連する刺激に柔軟に方向付けることができることです。したがって、クライエントは、過去や未来の刺激に方向づけられたときに意識的な自覚を持つことができ、また、現在の自覚に柔軟に移行したり、現在の刺激に方向づけられたりすることができるのです。行動分析家は、クライアントの過去や未来への問題あるアテンディングやオリエンテーションを、根気強い、あるいは反復的なものとして観察することがあります。過去や未来について繰り返し考えたり、執拗に考えたりすることは、その考えについて繰り返し発言するなどのあからさまな行動につながり、家族や仲間との有意義な社会的交流など、クライエントの適応的な機能を妨げる可能性がある。行動分析官が、過去や未来についての反復的な発言の機能は、仲間や家族からの注目という形での正の強化であると判断した場合のシナリオを考えてみましょう。行動分析官は、他の方法で注意を引くという形で代替行動を教えたり、絶滅の手続きをとったりしますが、成功は限られたものでした。言語行動プロセスに考察を広げると、過去や未来についての根気強い思考が現在の刺激に方向付ける障害を作り出していると判断できるかもしれません。行動分析官は、現在の治療パッケージに対するクライアントの柔軟な反応を教えるために、言語的発言の使用を追加することができます。これには、「また直接学校に行かなければならないときに何が起こるか考えている」など、現在の思考に気づくようにクライアントに促し、現在の意識に適応させることが含まれます。"でも、今はお姉ちゃんの話を聞いてあげよう、話してあげよう "と。また、現在に関連する刺激への志向が、個人の価値観に近づく行動（例えば、良い友人であること）を可能にする可能性があるという点で、現在進行形の意識は価値観と結びつけることができる。

コミットメント行動の欠如とコミットメント行動の比較

コミットメントされた行動とは、その人が自分の価値観に近づくような行動をとることであり、価値観そのものを意識することが必要である。コミットメントされた行動の欠如とは、どのような行動が関連しうるか、その人がどのような価値観に向かっているのかを理解せず、その行動に関与しないことである。行動学的に言えば、行動と価値観の概略がわかれば、コミットされた行動そのものは容易に特定できる。クライアントは、自分の価値観や取り組むべき行動を特定することができても、実際に必要な行動を実行することに苦労している場合があります。

時には、治療の一環として、クライアント（クライアント自身や親）がセッションの時間以外に何かをすることを約束することが必要です。行動分析官は、それが実際に行われるかどうかをほとんどコントロールできないので、クライアントや親のモチベーションに頼らざるを得ません。行動分析官は、要求が少なく、非常に明確で、従いやすい計画を作成することができ、クライアントは要求された行動に従事すると言うでしょう。しかし、その人は、いざというときに実際にその行動に移さないかもしれません。ペアレントトレーニングやクライエントが要求された行動を実行することに大きな障壁がある行動分析官は、さらなる進歩が望めないため、退院に傾くことがあります。もし行動分析官が、約束した行動をクライアントや親自身の言葉で構築した価値観（例えば、良い親であること）と結びつけることを考えるなら、クライアントにそれらの行動や行為を要求する際に成功しやすくなるかもしれません。

行動に影響を与えたり、行動を維持する変数として隠語的な言語行動を含むように行動の偶発性の検討を広げると、問題行動を減らし、クライアントの柔軟で適応的な反応につながるスキルレパートリーを増やすことに、より効果的になる可能性を秘めています。

RFTとACTrのリソース

ACTrとRFTの研究により、行動分析官がクライアントの治療に役立てることができる膨大なリソースが生み出されています。派生的関係性反応のトレーニングを用いることは、教育現場で用いられる指導方法を大幅に改善するために重要であると長い間認識されてきました（Y. Barnes-Holmes, Barnes-Holmes, & McHugh, 2004a）。自閉症者の言語レパートリーを進めるために非恣意的・任意的関係性反応を訓練することに関連する肯定的な成果を確認する多くの論文が発表されており（例えば、Murphyら、2005；Rehfeldtら、2007）、文献には、ABAコミュニティが通常取り組む人々に対するRFTの実用的応用が概説されており（Rehfeldt & Barnes-Holmes, 2009）、RFTのそれぞれの中核概念について詳しい分析を行っています（Barneyら, 2020；Fryling ら, 2020）。RFTとACTrに基づくカリキュラムベースの介入および評価教材は、行動分析官が使用するために発表されており、これにはPromoting the Emergence of Advanced Knowledge (PEAK) assessment and training protocol (McKeel et al.)が含まれる。2015）、Accept, Identify, Move（AIM）カリキュラム（Dixon & Paliliunas, 2018）、Thriving Adolescent/Discoverer Noticer Advisor-Values（DNA-V; L. L. Hayes & Ciarrochi, 2015）、さらに最近では、DNA-Vに基づいているが4歳から11歳の子ども向けの子どもの心の柔軟性と幸福を促すオンライントレーニングプログラム「Connect」（ https://www.connect-pshe.org ）が発表されています。研究者たちは、ACTrを使用した親訓練プロトコルも発表している（例えば、Gouldら、2018年）。それぞれの使用頻度についてのデータはありませんが、行動分析官がRFTとACTrに基づくリソースを知っておくことは重要です。行動分析家がRFTの基礎的な観点からでも言語発達の理解を深めることができれば、これまで取り組めなかった行動の機能についての仮説を立てることができるようになるのは間違いない。ACTrは、仮説に基づいた行動の機能に基づいて、適切な介入を行う方法を提供することができるのです。

徹底した機能評価によって対象行動が適切に評価され（ACTrにおける直接継続的行動分析的機能評価の有用な概要についてはSandozら、2021を参照）、維持変数と介入の方向性に関する仮説が立てば、治療のためのプログラミングがそれに続く。行動分析官にとって潜在的な障壁は、ABAに準拠した形式や広く使われている診療管理システム（例えば、CentralReach、Catalyst）内でACTrタイプの目標をプログラミングすることかもしれない。基本的に、行動分析家は、典型的なABAプログラミングと一致する目標を書くのに苦労するかもしれない。表11に、目標を行動分析官になじみのある形式に適応させ、ABA実践管理システムに容易に入力できるようにする方法の実践例を示す。

表1
表1
ACTr型ゴールのプログラミング例
結論

ABAにおいてACTrを用いることで、社会的に重要で、観察可能で、測定可能な顕在的問題行動の機能を決定し、適応的行動変容につながる柔軟な代替行動（顕在的または潜在的）を学習者にもたらすことができるかもしれません。ABAにおける行動機能の十分な同定は、その重要性を強調することはできません。十分な特定ができれば、行動分析官は、クライアントの行動に的確かつ効果的・効率的に対処する治療目標を設計できる可能性が高くなります（Hanley, 2012）。表意性言語行動の支配下にある行動を分析することの複雑さを考えると、問題行動を維持する変数として表意性言語行動を特定するために、機能評価手続きを最も効果的に使用することを決定するために、多くの研究が必要である。さらに、行動分析官が言語機能分析の形でそのような変数を実験的に操作する方法を明らかにすることも必要であろう。ACTでは言語機能分析が実施されているが（Y. Barnes-Holmes et al., 2018）、ABAの分野がACTrを採用するのであれば、ACTr内の機能分析を行動分析家がどのように実施すれば、既存のABA実践と整合性のある形で実施できるかを引き続き議論することが重要である（例：Sandoz et al., 2021を参照）。超次元的なマルチレベルの枠組み（D. Barnes-Holmes et al., 2020）や関連付け、方向付け、喚起、動機付け（Harte & Barnes-Holmes, in press）などのRFTの最近の進歩は、興味深い追加的な洞察をもたらすかもしれません。

行動分析官やABA関係者は、ACTrの導入が自分たちの実践範囲から外れるのではないかと当然懸念している。しかし、先に紹介したように、ACTrはABAが前進し、ABAの分野で働く人々が共通して直面する複雑な行動の問題をより効果的に扱う方法を提供する可能性がある。とはいえ、RFTとACTrに関する関連出版物は、コースワークと応用実践に対応する変化を確実にするのに十分ではありません。もし専門職がABAにおけるRFTとACTrの使用を普遍的に受け入れるようになるには、行動分析士認定委員会が次の課題リストにこれら、あるいは少なくとも隠微な言語行動を扱う行動分析的戦術を含める必要があり、国際行動分析協会が検証済みのコース配列に同様の内容を組み込む必要があるでしょう。行動分析学コースワークと実践的なフィールドワークの両方がRFTとACTrに関連する内容を扱うことを保証することになる。 行動分析士認定委員会と国際行動分析学会からの最終的な賛同の可能性を高めるために、ACTr研究者は、高品質のコンセプトと経験的な論文を確実に発表する必要がある（批判的なレビューはCihonら、2021を参照のこと）。

自閉症スペクトラム(看護)

自閉症スペクトラム(看護)
Saba Mughal 他
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK568713/#!po=80.3030
引用元

抜粋

自閉スペクトラム症（ASD）は、急速に増加している障害の一つである。ASDは、行動、興味、または活動の反復的なパターン、社会的相互作用における問題を特徴とする。ASDは複雑な神経疾患であり、子どもの行動や心理的な問題を特徴とする。ASDの子どもたちは、適応能力が低いため、周囲の環境に変化が生じると苦痛を感じるようになります。その症状は幼児期から見られ、日常生活に影響を及ぼします。ASDの子どもたちは、言語障害、知的障害、てんかんを一般集団より高い確率で併発しています。

小児期崩壊性障害は、崩壊性精神病やヘラー症候群とも呼ばれ、ASDに分類されるまれな疾患です。精神疾患の診断統計マニュアル第5版（DSM-5）では、小児期崩壊性障害は、他のタイプの自閉症とともに、自閉症スペクトラム障害という一つのスペクトラムに統合されています。小児期崩壊性障害は比較的遅く発症し、社会性、言語、運動機能の分野で以前に獲得した能力が退行することが特徴です。この病気の原因は不明で、この障害を持つ子どもは、能力の退行が起こる前に正常な発達の節目を達成していることがよく見られます。本疾患が発現する年齢は様々ですが、通常、正常な発達段階に達した3歳以降に見られます。退行は非常に速いので、子どもはそれを意識し、最初のうちは、自分に何が起こっているのか尋ねることさえあります。幻覚に反応しているように見えるお子さんもいますが、この病気の最も一般的で明確な特徴は、到達した能力がなくなってしまうことです。

障害が明らかになった時点ですでに遅れをとっている子供も多いが、幼児では必ずしもその遅れが顕著になるとは限らない。この症状は、本人の人生と家族の両方に影響を与える、破壊的な病気であると言われています。

学習成果

自閉症スペクトラム（ASD）の病態を理解する。
ASD患者のマネージメントを想起する
ASDの看護診断について説明する
はじめに

自閉症スペクトラム障害（ASD）は、急速に増加している障害群である。ASDは、行動、興味、または活動の反復的なパターン、社会的相互作用における問題を特徴とする。ASDは複雑な神経学的障害であり、子どもの行動や心理的な問題を特徴とする。ASDの子どもたちは、適応能力が低いため、周囲の環境に変化が生じると苦痛を感じるようになります。その症状は幼児期から見られ、日常生活に影響を及ぼします。ASDの子どもたちは、言語障害、知的障害、てんかんを一般集団より高い確率で併発しています。

小児期崩壊性障害は、崩壊性精神病やヘラー症候群とも呼ばれ、ASDに分類されるまれな疾患です。精神疾患の診断統計マニュアル第5版（DSM-5）では、小児期崩壊性障害は、他のタイプの自閉症とともに、自閉症スペクトラム障害という一つのスペクトラムに統合されています。小児期崩壊性障害は比較的遅く発症し、社会性、言語、運動機能の分野で以前に獲得した能力が退行することが特徴です。この病気の原因は不明で、この障害を持つ子どもは、能力の退行が起こる前に正常な発達の節目を達成していることがよく見られます。本疾患が発現する年齢は様々ですが、通常、正常な発達段階に達した3歳以降に見られます。退行は非常に速いので、子どもはそれを意識し、最初のうちは、自分に何が起こっているのか尋ねることさえあります。幻覚に反応しているように見えるお子さんもいますが、この病気の最も一般的で明確な特徴は、到達した能力がなくなってしまうことです。

障害が明らかになった時点ですでに遅れをとっている子供も多いが、幼児では必ずしもその遅れが顕著になるとは限らない。この疾患は、本人の人生と家族の両方に影響を与える壊滅的な病気と言われている[1]。

看護診断

ボディーランゲージを読み取る能力の低下に関連した言語コミュニケーションの障害
怪我の危険性
社会的相互作用の障害
家族や介護者の自閉症に関する知識不足
経済的な理由による治療効果の低下
原因

原因はまだ解明されていない。発症はさまざまです。数日から数週間で発症する場合もあれば、ゆっくり発症する場合もあります。てんかんが原因かどうかは不明ですが、自閉症スペクトラムの子どもは、てんかんのリスクが高いといわれています。

小児期崩壊性障害は、特に遅発性であれば、以下の疾患と関連します。

亜急性硬化性全脳炎。麻疹ウイルスの一種による脳の慢性感染症。脳が炎症を起こし、神経細胞が死滅する病気です。
結節性硬化症（TSC）。遺伝性疾患。脳に腫瘍が形成され、良性である。また、目、腎臓、心臓、皮膚、肺などの他の臓器にも影響を及ぼす。
ロイコジストロフィー。ミエリン鞘の発達不全により、脳内の白質が崩壊する病気。
脂質蓄積性疾患。脳や神経系に過剰な脂肪（脂質）が毒性的に蓄積される。
リスク要因

自閉症スペクトラムの普及が進んでおり、その有病率は68人に1人と報告されています。小児期崩壊性障害は10万人に1.7人とまれな疾患で、有病率は10万人に1～2人と推定されています[2]。小児期崩壊性障害は、その有病率が自閉症性障害の60倍とまれな疾患で、自閉症の有病率は1万人あたり10人と推定されています[3]。

小児期崩壊性障害は、女子に比べて男子に4倍多くみられます。

アセスメント

ASDの症状は通常2歳までに確認され、3分の1の子どもは同時に能力の後退を経験する。小児期崩壊性障害の症状は、通常4歳頃と遅く始まります。ASDでは、能力の後退は2歳ごろから始まりますが、小児期崩壊性障害では、後退が遅く、重症で、よりグローバルな範囲に及びます。小児期崩壊性障害の子どもは、一般にASD患者の中で最も悪い転帰をたどります。認知能力、コミュニケーション能力に影響を及ぼします。小児期崩壊性障害のほとんどの子どもは、一貫した医学的、環境的、心理社会的誘因のない不安と恐怖の発作を特徴とする明確な前駆症を経験する。

小児期崩壊性障害に罹患した子どもは、正常な発達を示し、他の同年齢の子どもと比較して、年齢相応の言語および非言語コミュニケーション、社会関係、運動、遊び、セルフケアのスキルが正常に発達します。しかし、2歳から10歳までに、以下の6つの機能領域のうち2つにおいて、獲得した能力をほぼ完全に失ってしまうのです。

受容言語能力（言葉の理解：話を聞いて理解すること）
表現言語能力（言葉を発してメッセージを伝えることができる）。
ソーシャルスキルとセルフケアスキル
排便・膀胱のコントロール
運動能力
遊びのスキル
また、社会的相互作用やコミュニケーションにも機能障害が生じます。

国際疾病及び関連保健問題の統計分類第10版（ICD-10）小児期崩壊性障害診断基準（WHO)

少なくとも2歳までの正常な発達。2歳以降にコミュニケーション、社会的関係、遊び、適応行動の分野で年齢相応の正常なマイルストーンが達成されていることが、この診断に必要である。
障害の発症時に、以前に獲得したスキルの明確な喪失があること。診断には、以下の領域のうち少なくとも2つにおいて、臨床的に有意な能力の喪失（特定の状況で使用できないだけではない）が必要です。
表現性または受容性の言語
遊び
社会的スキルまたは適応的行動
排便または膀胱のコントロール
運動能力
社会的機能の質的異常で、以下のうち少なくとも2つの領域で顕在化している。
相互的な社会的相互作用の質的異常（自閉症に定義されたタイプの）。
コミュニケーションにおける質的な異常（自閉症に定義されるタイプのもの）
制限的、反復的、固定的な行動パターン、興味、活動（運動定型やマンネリズムを含む）。
物や環境に対する全般的な興味の喪失
後天的なてんかん性失語症、選択的緘黙症、統合失調症、レット症候群などの他の種類の広汎性発達障害に起因しない障害であること。

評価

小児期崩壊性障害と診断されたお子様で、神経学的あるいは医学的な基礎疾患が明らかになることはほとんどありません。内科的、神経学的な検査を行い、可逆的な原因を除外するための検査を行います。

全血球数
尿素と電解質・グルコース
肝機能検査
甲状腺機能検査
重金属レベル
HIV検査
尿中アミノ酸尿検査
神経画像検査(MRIまたはCTスキャン)
脳波検査
これらの検査は、通常、二次医療機関における最初の評価で行われます。脳波検査と神経画像検査は、代替診断を除外するために行われます。

DSM V基準

社会的相互作用とコミュニケーションの障害
興味、反復的な行動、活動の制限
これらの症状は、日常生活に支障をきたすものです。
医学的管理

小児期崩壊性障害の治療は、自閉症の治療と似ています。早期かつ過度な教育的介入が重視される。治療計画の大部分は行動ベースで、高度に構造化されている。家庭で子どもの治療を行えるように両親を教育することを含む家族カウンセリングは、通常、全体的な治療計画の一部である。言語、会話、社会的スキルの発達、作業療法、感覚統合などの分野の治療が、個々のお子さんのニーズに応じて行われることがあります。言語、社会的相互作用に関するスキル、セルフケアの喪失は錯乱状態であり、患児は特定の領域で継続的な問題に直面し、長期的なケアが必要となります。小児期崩壊性障害の治療には、行動療法、環境療法、薬物療法が必要です。

行動療法（Behavior Therapy

応用行動分析学では、主にセルフケア、言語、社会的スキルの再学習のための系統的なトレーニングに重点を置いています。これらの治療プログラムは、報酬システムを使って、許容できる行動を強化し、問題行動を抑制するように設計されています。これらのプログラムは通常、行動分析学の認定を受けた専門家によって考案され、他の医療従事者も使用することができます。言語療法士、理学療法士、心理学者、作業療法士など、能力のレベルが異なる領域の人々が、この恩恵を受けることができます。教師、親、世話好きは、これらの行動モデルを常に使用することをお勧めします。

環境療法

センシティブ・エンリッチメントという形で、自閉症の症状（多くは小児期崩壊性障害にも見られる）を改善するために、感覚体験の増強が適用されます。

薬物療法

この病気を直接治す薬はないため、発症中の症状に合わせた薬物治療が行われます。抗精神病薬は、反復的な行動パターンや攻撃性に対して使用されます。問題行動、特に攻撃性を抑えるために、専門家は選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、興奮剤、その他の抗精神病薬を使用します。神経遮断薬の使用には、神経遮断性悪性症候群の大きなリスクがあります。発作が発症した場合は、抗けいれん薬を使用します。

看護管理

患者の安全確保
気分や行動の評価
身体的・性的虐待のチェック
ヘルプを求める場合

怒りっぽい、イライラする、攻撃的、暴力的、被害妄想的な場合

結果の確認

子どもは落ち着いていて、安全です。

モニタリング

行動チェック
気分の評価
安全性の確認

コーディネーション・オブ・ケア

ASD以下の小児期崩壊性障害は、非常に稀な疾患である。この障害は管理が複雑で、小児期の行動障害の管理を専門とする専門家間のチームと一緒に行うのが最適です。

この病気の最大の特徴は、年齢相応のマイルストーンを達成した後、それまで獲得した能力が後退してしまうことです。自閉症とは異なり、発作が頻繁に見られます。原因は不明で、治療法もありません。この疾患を認識し、小児科と精神科を併せた評価でフォローアップすることが重要です。副腎皮質ステロイド治療により、これらの小児の言語、運動能力、行動は改善されるようです。医師助手、ナースプラクティショナー、医師を含むプライマリケア臨床医がこの疾患を熟知し、適切な診断と適切な治療が受けられるようにすることが重要である[4][5] （レベル3）。

小児期崩壊性障害について知らない臨床医も多いので、アメリカ自閉症協会にアドバイスを求めるとよいでしょう。同協会は教育的な情報提供のほか、法的な支援も行っている。

重度の発達障害を持ち、身体的・性的虐待を受けやすいため、養護教諭は積極的にケアに関わるべきである。親はこの障害について教育を受け、性的虐待を認識するための訓練を受ける必要がある。ソーシャルワーカーは、家庭環境が安全で、子どもが徘徊するのを防ぐために関与する必要がある。さらに、親は学校にいる間、子供を見守るように教師に助言する必要がある。

最後に、インフォームドコンセントの問題です。命に関わる問題でない限り、子どものケアに関わる人は、介入が必要な場合、まず親から同意を得るべきです。そうしないと、不必要な法的トラブルに発展する可能性があります。

薬剤師は、保護者とともに薬の確認、用法・用量の確認、使用方法・副作用の確認などを行う必要があります。[レベル5】の場合］

成果

これらの子供たちの転帰は慎重であり、生活の質は非常に悪い。多くの人が病気になり、早死にする。

健康教育・健康増進

自閉症スペクトラムやその他の慢性疾患と診断されたお子さんを持つご両親やご家族は、多くの困難に直面しています。これらの課題には、社会的孤立、フラストレーション、緊張した関係、経済的な困難などが含まれる。有用な戦略としては、家族が自分自身の物語を語ることを奨励し、感情的な処理を助けることである。また、保護者のコミュニケーション能力の向上、行動管理、子どもの状態や発達上の課題に対する保護者の理解を深めるための心理教育など、保護的要因の強化に重点を置く必要があります。その他の有効な戦略としては、同じ病気の人とつながること、同盟関係を築くこと、自分を大切にすること、擁護者になることなどがある。医療提供者への提言としては、親が直面する共通の問題を理解すること、親と親のつながりを築くこと、親子との良好な関係を奨励することなどがあります[6][7]。

リスクマネジメント

性的虐待がないかどうか、常にチェックする。

退院計画

予後についての家族への教育
健康的な食生活を奨励する
性的虐待に対する子供の脆弱性について家族に教育する。
サポートシステムを探す
エビデンスに基づく問題

ASD以下の小児期崩壊性障害は、非常に稀な疾患である。この障害は管理が複雑であり、小児行動障害の管理を専門とする専門家間のチームと一緒に行うのが最善である。

この病気の主な特徴は、年齢相応のマイルストーンを達成した後、それまで獲得した能力が後退してしまうことである。自閉症とは異なり、発作が頻繁に見られます。原因は不明で、治療法もありません。この疾患を認識し、小児科と精神科を併せた評価でフォローアップすることが重要です。副腎皮質ステロイド治療により、これらの小児の言語、運動能力、行動は改善されるようです。医師助手、ナースプラクティショナー、医師を含むプライマリケア臨床医がこの疾患を熟知し、適切な診断と適切な治療が受けられるようにすることが重要である[4][5]（レベルIII）。

まとめとその他の問題

自閉症スペクトラムを完治させる治療法はないが、早期診断と早期集中管理により、あらゆる面で良好な結果をもたらす可能性がある。スクリーニング検査は、自閉症やその他の広汎性発達障害の懸念がある場合、子どもの発達の過程でいつでも実施する必要がある。通常、18ヶ月と24ヶ月の乳幼児健診で行われる。自閉症スペクトラムの管理の全体的な基本は3つである。(1) 生活の質を向上させ、機能を最大限にする、(2) 子どもの自立を促進する、(3) 機能を最大限にする[1]。

復習問題

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自閉症スペクトラムの重症度指定医について
図
自閉症スペクトラムの重症度指定項目。寄稿：S. Dulebohn, M.D.

レット症候群の病態と発症メカニズム

レット症候群の病態と発症メカニズムにおけるDNAメチルCpG結合蛋白質MeCP2の役割

Shervin Pejhan、Mojgan Rastegar

追加記事情報

概要

レット症候群（RTT）は、神経学的退行と自閉症スペクトラムの特徴を示す、重篤で稀な進行性の発達障害である。患者は主に若い女性で、95％以上の患者がMethyl-CpG-Binding Protein 2（MECP2）遺伝子にde novo変異を有している。RTT患者の大半はMECP2遺伝子に変異を有するが（古典的RTT）、ごく一部の患者（非典型RTT）は、サイクリン依存性キナーゼ様5（CDKL5）やFOXG1など他の遺伝子に遺伝子変異を有している場合がある。RTTの症状の神経学的基盤のため、MeCP2の機能はもともと神経細胞（ニューロン）で研究されていました。しかし、その後の研究により、グリアを含む脳の他の種類の細胞におけるMeCP2の重要性が浮き彫りにされた。この点で、多くの異なる細胞系や機能欠損あるいは機能獲得変異を導入したトランスジェニックマウスを用いた疾患モデル化が科学者にとって有益であった。さらに、ヒトの死後脳組織を用いた限られた研究によって、RTTの病理生物学と疾病メカニズムに関する貴重な知見が得られた。MeCP2の脳内での発現は厳密に制御されており、その発現の変化は脳機能の異常につながり、自閉症スペクトラム障害のいくつかの症例にMeCP2が関与していることが示唆されている。ある種の疾患では、MeCP2のホメオスタシス制御が損なわれており、その制御には、ネズミでは制御性マイクロRNA（miR132）と脳由来神経栄養因子（BDNF）が関与していることが分かっています。ここでは、RTTの病態生理とともに、RTTと関連するMECP2遺伝子の遺伝子変異、最も研究されている2つのタンパク質変異体（MeCP2E1およびMeCP2E2アイソフォーム）の役割、BDNFやmiR132など脳内のMeCP2恒常性ネットワークを制御する制御機構に関する最近の理解の進展について概説する。

キーワード：エピジェネティクス、DNAメチル化、MeCP2アイソフォーム、MeCP2E1、MeCP2E2、BDNF、miR132、脳発達、レット症候群、RTT病態生理

1.レット症候群の紹介

レット症候群（RTT）は、女性の神経疾患で、一般的に1-2歳までに女性の乳児に診断されます。主に脳の発達に影響を与え、成長とともに症状が進行していく病気です。多くの場合、出生時および生後6カ月までは正常と思われますが、その後、この病気の特異的な症状が現れ始めます。RTTの患者様は、幅広い神経学的障害や発達障害を示し、生涯を通じて継続的なケアが必要となります。RTTは一般にメチルCpG結合蛋白2（MECP2）遺伝子の変異による単発性疾患と考えられているが、ごく一部の症例では、他の遺伝子の変異が関連しているものもある。この総説では、主にMECP2遺伝子変異によるRTT症候群を取り上げる。その内容は、疾患の歴史、RTT患者の臨床的特徴、エピジェネティック因子としてのMeCP2、MeCP2変異とホメオスタシス調節、BDNF-miR132に焦点を当てたMeCP2標的および関連するシグナル伝達経路、さらに疾患の病理生物学に及んでいる。

2.レット症候群の歴史

今から半世紀以上前の1954年、オーストリアの小児科医であったアンドレアス・レット博士は、彼のクリニックで診察を待っていた2人の少女が、同じように曲がりくねった手の動きをしていることに気づきました。この2人の患者さんの臨床歴や発達歴も似ていた。さらに調査を進めると、レッツ博士は同じ障害を持つ少女を自分の診療所で6人、ヨーロッパ各地を旅行した際に22人の患者を発見した。診療所の待合室での目を見張るような偶然の一致から12年後、レット博士はドイツの医学文献にこの臨床例を報告した[1]。その17年後、スウェーデンの神経学者ベングト・ハーグベリ博士が同僚と共同で、この症候群をレット博士の名前とした。1983年にHagberg博士が報告した35例のRTTの英文報告により、医学界はRett症候群を認知するようになりました[2]。1992年、英国エディンバーグ大学のAdrian Bird博士とそのチームによって、MECP2遺伝子が初めて報告された[3]。その7年後、Huda Zoghbi博士らによって、MECP2変異がRTT病態の根本原因であることが発見された。彼らは、MECP2遺伝子の変異がRTT症例の大部分（90％以上）の原因であることを示しました[4]。RTTの遺伝的基盤が判明した直後の2001年に、RTTの最初の動物モデルが利用できるようになりました[5]。それ以来、いくつかのグループがこの疾患の病態生理の解明に取り組み、治療目的の臨床試験を行ってきました[6]。

3.RTTの臨床的特徴、診断、および病理組織学的特徴

レット症候群は、年齢とともに進行する神経発達障害であり、主に女性に見られます（女性の出生数10,000人に1人）[7]。古典的RTTはMECP2変異によるもので、比較的特徴がはっきりしていますが、非典型的RTTは発作の早期発症と発達の遅れが特徴です。非定型RTTは、サイクリン依存性キナーゼ様5（CDKL5）やFOXG1など、他の遺伝子に遺伝子変異を有する患者にも見られることがあります[8,9]。古典的RTTでは、神経発達の進行は最初の6ヶ月から18ヶ月は正常と思われるが、筋緊張低下や頭部成長の減速などの微妙な症状は通常生後早期に存在するが、しばしば無視される。運動機能の発達の遅れ、停滞、後退は、患者が医療機関を受診する最も頻度の高い訴えの一つである。一般的な成長の遅れ、体重減少、筋緊張低下による弱い姿勢も、この段階での一般的な所見である [10,11] 。

RTTが進行すると、目的を持って手を使う代わりに、定型的な手を絞る動作や洗う動作が見られるようになります。上肢の協調運動の欠如を伴う異常歩行や、社会的引きこもり、言語コミュニケーションの喪失も、RTT患者によく見られる症状である。環境刺激に対する反応の悪さなどの自閉的特徴は、成長するにつれて目立たなくなり、精神遅滞の徴候に取って代わられる [7]。RTT患者は呼吸異常（例：息止め、過呼吸、無呼吸） [12] 、不整脈（QT延長症候群） [13] 、胃腸機能障害 [14] などの自律神経障害も患っている。

RTTでは、コントロールしやすいてんかんから難治性のてんかんまでの発作がよく見られ、80％以上の症例で見られる可能性があります[15]。発作の発症年齢はMECP2遺伝子変異の種類に依存し、その重症度は10代以降、成人期にかけて低下する傾向がある[15]。運動失調（筋肉運動の総体的な協調性の欠如）や歩行失行（学習した動作ができない）を伴い、精神的な障害となる。運動機能障害により、RTT患者は10代から成人期にかけて車椅子に縛られることになる。臨床症状にはパーキンソン様の特徴が加わることもあります。RTT患者の側弯症や骨減少症などの骨格の変形は、運動機能の障害と座りっぱなしの状態が原因の一つである。筋緊張の低下もまた、このプロセスに関与している可能性がある [14] 。身体状態が悪いにもかかわらず、RTT患者は一般的に成人期（70％が45歳まで）、さらには70歳まで生存する。心肺機能の低下は、RTTの主な死因である [16] 。RTTの3つの主な非定型形態は、よく維持された言語不規則性、早期発症の発作、および先天性変種である [7,17]。

RTTの肉眼的および顕微鏡的特徴

レット症候群の肉眼的病理所見では、小頭症が主な所見である。RTT患者は出生時には正常な頭囲を示すが、2-3ヶ月後に頭囲の減少を示すようになる。脳重量の減少は普遍的なものではなく、大脳半球は小脳と比較して、また非RTT状態と比較して相対的に小さくなる [18]．神経画像では前頭前野、前頭後野、側頭前野の脳領域は体積が小さく、側頭後野、後頭後野は比較的保たれている [19,20]．一般に、RTTの脳の顕微鏡的評価では、変性、脱髄、または重大な奇形的過程は認められていない。大脳皮質のシナプス密度は低く、樹状突起の複雑さも減少している。中脳と黒質におけるメラニンやチロシン水酸化酵素の染色性の低下、淡蒼球のニューロンにおける輪郭や付属器の変化は、RTT症候群における脳の他の領域での所見の例である [22,23]．迷走神経の機能的研究で発見された迷走神経緊張異常は、RTTの自律神経障害と一致します。サブスタンスPは、神経伝達物質および神経調節物質として作用する神経ペプチドで、末梢神経系における痛み刺激の伝達における役割が最もよく報告されているが、中枢神経系における神経細胞の生存と同様に行動反応に関与している [24]．レット症候群患者の痛みに対する感受性の変化は、サブスタンスPの異常と関連している可能性がある。また、痛みの知覚におけるMeCP2の役割を示唆する研究もある[25,26,27]。

4.レット症候群の遺伝的基盤。遺伝子型と表現型の関連性

RTTはX-連鎖性疾患で、主に女性に発症するが、3つのグループの男性患者にも見られることがある。最初のグループの患者は、女性に典型的なRTTを引き起こす突然変異を持つが、これらの男児は重度の新生児脳症と1年未満の寿命を持ち、一般に小児期に早期に死亡する。X染色体異数性（Klinefelter症候群；47 XXY）や体細胞モザイクの希釈効果により、非定型RTTに似た軽度の表現型となることがある[28,29]。第二のグループは、女性患者の典型的/古典的な変異とは異なるが、成人期までの生活に適合した変異を示す。最後のグループは、CDKL5やFOXG1などMECP2以外の遺伝子に変異があり、男性でRTTに似た症状を示すものである[30]。

X染色体（Xq28）に位置するMECP2遺伝子のde novo変異は、定型RTTの95％、非定型RTTの半分以上の症例の原因である[31]。一般に、このようなde novo突然変異の大部分は父親の生殖細胞系で起こり[32,33]、RTTが女性優位であることを部分的に説明している。レット症候群のまれな家族例では、X染色体不活性化（XCI）の母親の偏りにより、同じMECP2遺伝子変異が無症状の女性キャリアからその子供へ受け継がれる可能性がある[34]。X染色体が1つしかないため、ほとんどの男性は乳児脳症などの重篤な症状を呈し、幼少期に死亡する[34]。MECP2遺伝子の4600以上の変異が同定されており、70%以上がRTTと関連している。しかし、そのすべてについてMECP2変異の原因的な役割は示されていない。これらの変異のうち、メチルCpG結合ドメインの3つの変異（R106W、R133C、T158M）、介在ドメイン（ID）の1つの変異（R168X）、転写抑制ドメインの4つの変異（R255X、R270X、R306C、R294X）、計8つが全変異の約47％を占める（図1）。同定されたRTT関連MECP2変異のいくつかは、MeCP2タンパク質の安定性に影響を与え、それが部分的に疾患生物学に関与している可能性がある[35,36,37]。示されたように、他の2つの遺伝子、FOXG1およびCDKL5の変異は、RTTの非定型型を引き起こす可能性がある[38]。

図1
図1
MeCP2タンパク質のドメインを模式的に表したもの。MeCP2タンパク質のドメインを簡略化して示したもの。図面はノンスケールである。最も多い変異の一つである主な点変異を示した。各ドメインの名称は...
RTT患者は、軽症から超重症まで、高い範囲の症状のバリエーションを示す。RTTを古典型と非典型型に分けることで、それぞれのカテゴリー内での差は小さくなりましたが、各グループ内、また一人の患者さんでも経時的に表現型にばらつきがあることが分かっています。X染色体の不活性化は、表現型のばらつきの主な要因の1つであることが示唆されている [39]。ほとんどの典型的なRTT患者は脳内でバランスのとれたXCIパターンを示すが [40]、非ランダムなXCIも報告されている [41]。体細胞モザイクは、表現型可変性のもう一つの潜在的な原因である [42]。最後に、特定のタイプのMECP2変異は、タンパク質機能に異なる影響を与え、表現型の異なる重症度につながる可能性もある。例えば、T158M変異（MeCP2のメチルCpG結合ドメインに影響）による重度のRTTは、メチル化DNAへのMeCP2の結合が妨げられ、その標的遺伝子の転写制御が変化するためと考えられる［43，44］、一方、C末端欠損はより軽い表現型と関連するかも知れない［45］。

4.1.N末端ドメインの変異

RTT患者に見られる数百のMECP2変異のうち、エクソン1を標的とするものは1％未満であり、MeCP2E1の機能不全はレット症候群を引き起こすのに十分であることを意味する[46,47,48]。MeCP2E2特異的な変異はRTTでは報告されていないが、MeCP2E2の発現によりMecp2ヌルマウスのRTT表現型のいくつかを改善することができることが示されている。本研究では、アイソフォーム特異的MeCP2トランスジェニック系統を用い、Mecp2-nullマウス（Mecp2-/Y）が示す神経表現型の救済を行った[49]。MeCP2の両アイソフォームに共通するN末端ドメイン（NTD）領域に影響を及ぼす変異が、RTT患者で報告されている[38]。

4.2.メチルCpG結合ドメインにおける変異

MeCP2メチルCpG結合ドメイン（MBD）領域内のThr158、Arg133、Pro152は、RTT関連変異の3つの共通点である。タンパク質のMBD領域に位置するT158Mは、RTTを引き起こす可能性のある最も頻度の高い変異です（約9％）。MBD領域からのR133CとR106Wは、RTTを引き起こす変異のリストの中で7位と10位にランクされています[38]。

4.3.介在ドメインにおける変異

介在ドメインは、MBDと転写抑制ドメイン（TRD）をつなぐ領域で、RTT患者で2番目に多いトランケーション変異であるR168Xが存在する場所である[38]。R190HやR190CのようなMeCP2のID領域におけるいくつかの変異もまた、統合失調症と関連している[50,51]。私たちの最近の研究では、RTT脳サンプルの1つにA201V変異が認められました。これはRTT患者の0.61%に見られる21番目に多いMECP2突然変異である。しかし、この変異が本症の原因となっているのか、それともRTTに関連して見つかった単なる多型なのかは不明である[38]。

4.4.転写抑制ドメインにおける変異

TRDはco-repressorであるSin3a、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）[52]、NCoR/SMRT co-repressor[53]などのパートナータンパク質と結合する。R168X (IDより) に続く3つの最も一般的な切断型変異であるR255X, R270X, R294XはTRD内に位置している。さらに、T158M（MBD由来）に次いで多いミスセンス変異であるR306Cは、TRD内に位置している[38]。R306C変異のために、MeCP2はNCoR/SMRTとの相互作用を失っている[53]。

4.5.C末端ドメインの変異

MeCP2のC-terminalドメイン（CTD）は、ヒストンとの結合に関与している可能性がある[54]。また、このドメインにはS421というセリン残基があり、神経活動中にリン酸化され[55]、脳由来神経栄養因子（Bdnf）の転写活性化を引き起こす[56]。L386fsは、RTT患者に最も多く見られるフレームシフト変異であり、CTDに位置している。また、RTTに関連する6番目に多い置換であるE397KもCTDに位置しています。

5.レット症候群を研究するための生物学的システム

RTTは、単一のMECP2遺伝子の変異に起因する単因性である[4]。このため、多くのRTTトランスジェニック動物[5,57,58]や細胞[59,60,61]のモデル系が作出されるようになった。これらのモデルは、遺伝子改変の有無により、（1）Mecp2構成的ノックアウトマウス[5,58]や脳領域・細胞種特異的Mecp2欠損モデル[62,63]などのMecp2欠損モデル、（2）特定のMecp2変異を持つノックインマウスなどのMecp2変異モデルに分類される [64,65]（Column 2005）。これらの動物モデルは、異なる表現型を示し、寿命も異なる[66]。非常に有用ではあるが、RTT動物モデル研究の解釈にはいくつかの潜在的な注意点があることを認識する必要があるかもしれない。第一に、Mecp2ヘテロ接合体雌性マウスはRTTの状態をより直接的に代表するが、Mecp2ヌル雄性マウスは扱いやすく、より頻繁に使用されている。第二に、ヒトと比較して、マウスはMeCP2欠損の顕著な症状を発生過程の後半に示す[67]。

in vitroのヒトRTT細胞モデル系に関しては、ヒト人工多能性幹（iPS）細胞または胚性幹細胞由来のMeCP2欠損培養神経細胞が使用されています[59,60]。マウスの細胞モデル系には、胚性幹細胞や初代神経幹細胞から分化させた細胞が含まれる[67]。様々なRTTモデル系に関する詳細な情報については、最近の優れたレビュー [68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79] を参照されたい。

6.エピジェネティックな制御機構とMeCP2ホメオスタシスネットワークの制御における役割

MeCP2はエピジェネティックな因子であり、エピジェネティックな制御に関わる最も研究されているタンパク質の一つである。エピジェネティックな機構は、基礎となるDNA配列に直接的な変化を与えることなく、遺伝子発現を制御する。このような機構には、クロマチンリモデリング、DNAメチル化、RNA修飾、ヒストン翻訳後修飾（PTM）、様々な種類の制御RNAの活性が含まれます[80]。エピジェネティックなメカニズムは、発生、老化、および疾患状態において主要な役割を果たすことが示されている[80,81]。以下では、最も研究されているエピジェネティック制御のメカニズム、MeCP2のエピジェネティック制御、およびそのホメオスタシスネットワークについて簡単に説明します。

6.1.クロマチンリモデリング

真核細胞では、ゲノム物質はDNAとDNAと結合したタンパク質（ヒストンと呼ばれる）からなり、これらが一体となって「クロマチン」構造を構成している。147bpのDNAがヒストン8量体（H2A-H2Bの2量体とヒストンH3、H4の各2コピーからなる）とヒストン8量体の周りに折り畳まれて、クロマチン構造の基本単位である「ヌクレオソーム」と呼ばれる繰り返しの単位を形成している。20-50bpのリンカーDNAがヌクレオソーム同士を結びつけている。このリンカーDNAにはDNA結合タンパク質がアクセスできるが、ヌクレオソームは遺伝子転写の負のレギュレーターと考えられている。一群のタンパク質が、特定の遺伝子のプロモーターにおいて、ヌクレオソームの再配置とクロマチンのリモデリングを通じて、遺伝子発現を調節することが示されている[82]。このプロセスは、神経発達の過程で重要であることが示されている[83,84,85]。

6.2.ヒストンの翻訳後修飾

ヒストンのN末端には主にアミノ酸が含まれており、様々なPTMが施されている。リジンなどの特定のアミノ酸は一般的にアセチル化、リン酸化、メチル化、スモイル化、ユビキチン化の標的であり、アルギニンはメチル化またはADPリボシル化されることがある[86, 87]。これらのヒストンマークは、共活性化因子または共抑制因子複合体をリクルートすることによって、遺伝子の転写活性に影響を与えることができる[88]。様々なヒストンPTMは、ユークロマチン領域とヘテロクロマチン領域の境界を決めるような重要なプロセスで重要な役割を担っている。例えば、選択的にサイレンシングされた遺伝子を含むfacultative heterochromatinはH3K27me3に富むが、永久に抑制された遺伝子を含むconstructutive heterochromatin（cenomereなど）はH3K9me3を豊富に含む [89,90,91,92]．

6.3.ノンコーディングRNA

ヒトゲノムには約21,000のタンパク質コード化遺伝子があり、これはそれほど複雑でない種と同様である。しかし、ヒトや他の哺乳類の生理的複雑性に調節的役割を果たす数万個のノンコーディングRNA（ncRNA）が存在する[93]。小分子RNA（長さ約20-30ヌクレオチド）には、小分子干渉RNA（siRNA）、マイクロRNA（miRNA）、ピウィー相互作用RNA（piRNA）などがあり、標的配列に特異的な方法で遺伝子発現を調節している。長いncRNA（典型的には200nt以上）は、複数のレベルで転写調節の重要な役割を担っている[85,94,95]。

6.4.DNAメチル化

DNAメチル化は、おそらく最も重要なエピジェネティック修飾の一つであり、主に5-メチルシトシン（5-mC）として知られるシトシンの第5炭素にメチル基が結合することを特徴としている。このメチル化は、一般にシトシン・グアニン・ジヌクレオチド（CpG）の文脈で行われる。DNAのメチル化は、他のヌクレオチド（アデニン、グアニン、チミン）を標的として、CpG以外の文脈でも起こり得る[91]。DNAメチル化は最初、遺伝子不活性化のマーカーとして認識されたが、その後、5-ヒドロキシメチルシトシン（5-hmC）の文脈で、遺伝子発現を活性化できることが明らかになった[91,96]。エピジェネティック修飾は、ライターと呼ばれる特定の酵素によって媒介され、リーダーと呼ばれるエフェクタータンパク質によって認識され、可逆的なマークはイレーザーと呼ばれる別の酵素のセットによって除去することができる [80]．

6.5.DNAメチル化の書き手

DNAメチル化のプロセスは、DNMT3AおよびDNMT3Bを含むDNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）酵素によって促進される。これらの酵素はde novo DNAメチル化を担当し、DNMT1は維持のためのDNMTである。DNMT酵素は正常な発生に重要であり、その機能障害は様々な疾患で報告されている。例えば、DNMT1 の変異は「難聴と認知症を伴う遺伝性感覚神経障害 IE 型」と関連している[97,98]。

6.6.DNAメチル化の抹消者

DNAの脱メチル化は、メチル化マークが細胞分裂のたびに希釈され、薄れていくときに受動的に起こることがある。これは、DNMTの産生がまだ始まっていない発生の初期段階で起こり、卵母細胞に由来するDNMT1が細胞分裂によって希釈される。また、Ten-eleven translocation (TET) ファミリーの活性によって触媒される活発なDNA脱メチル化もあり、5-メチルシトシンを5-ヒドロキシメチルシトシンに変換し、最終的に非メチル化シトシンになるまで複数の段階を経ることができる[80, 91,97].DNAのメチル化は、このエピジェネティック修飾を認識し、それに結合する様々なタンパク質ファミリーによって読み取られ、解釈される。Methyl-CpG-binding protein (MBP) ファミリーには複数のメンバーがおり、MeCP2 はこのタンパク質グループのプロトタイプメンバーである[81,99]。

6.7.メチルCpG結合蛋白質ファミリー

このDNAメチル化リーダーファミリーは、メチル化されたDNAにタンパク質が結合しやすくするためのメチルCpG結合ドメインを持っていることが特徴である。11人のメンバーのうち、MeCP2、MBD2、MBD3は、プロモーターのメチル化に好ましく関連し、一般に遺伝子の転写を抑制する。MBD1 はヒストン修飾とヘテロクロマチン形成、MBD4 は DNA 修復に関与していることが多い。MBDタンパク質の調節障害や変異は、RTTのような神経疾患だけでなく、様々な癌に存在する[81,100,101]。MeCP2 は、メチル化された CpG DNA テンプレートに配列特異性なく結合するタンパク質ファミリーの中で最もよく研究されているメンバーである。このグループの最初のメンバー（MeCP1）が少なくとも12個の対称的なメチル化CpGを必要とするのに対し、このグループの2番目で最も豊富なタンパク質（MeCP2）は、単一のメチル化CpGペアに結合することができる[102,103]。

6.8.MECP2/Mecp2遺伝子の構造とMeCP2蛋白質

MECP2遺伝子は、ヒトではX染色体の長腕（Xq28）に、マウスではXqA7.3に配置されている。マウス（Mecp2）およびヒト（MECP2）において、この遺伝子は4つのコーディングエクソンと3つのイントロンから構成されている。その3UTRにある3つのポリアデニル化部位によって、様々な長さのmRNAが転写される。エキソン1とエキソン2の2つの翻訳開始点から、N末端ドメインのみが異なる一般的なスプライスバリアントが生み出される。MeCP2E1アイソフォームは、エキソン1、3、4のコーディング配列から生じ、その転写物が脳内の主要なアイソフォームであることが報告されている。MeCP2E2はエキソン2、3、4によってコードされ、その転写レベルは肝臓、胎盤、前立腺、骨格筋においてMECP2E1よりも高いことが報告されている[46]。

MeCP2タンパク質は、図1に示すように、N末端ドメイン、メチルCpG結合ドメイン、介在ドメイン、転写抑制ドメイン、そして最後にC末端ドメインという5つの主要な機能ドメインから構成されています。ID、TRD、CTDの中に存在する3つのATフックドメインにより、ATリッチDNAとの結合が可能である[104]。一般に、MeCP2は、その主要な非構造化形式（約60％）により、非構造化・無秩序化タンパク質として知られている[105]。MeCP2の2つのアイソフォームのうち、MeCP2E1（以前はMeCP2BまたはMeCP2αと呼ばれていた）は、N末端領域に21の特徴的な残基を持ち、酸性の等電点（pI）は4.24である。もう一つの最初に発見されたアイソフォームであるMeCP2E2（以前はMeCP2AまたはMeCP2βと呼ばれていた）は、N-末端領域に9つの排他的残基を有し、塩基性pIは9.5である。この2つのMeCP2アイソフォームは、クロマチン結合活性に差があることが知られている[106]。

Bird博士らは、MECP2E2に上流のオープンリーディングフレームが存在することで、タンパク質の翻訳を阻害する効果があり、結果としてMeCP2E1がより豊富になる可能性を示唆した[107]。しかし、内在性のMeCP2E1とMeCP2E2アイソフォームを認識する特異的な抗体や試薬が入手できなかったため、9年前に我々のチームがMeCP2E1特異的アイソフォーム抗体の第一世代とバリデーションを報告するまで、研究はそれらの転写解析に限られていた[108]、その後、E1-とE2特異的抗体の両方を報告するようになった[109]。当時開発されたこれらのツールを用いて、私たちの研究室は、MeCP2E1が大脳皮質、海馬、視床、脳幹、小脳などの異なる脳領域に比較的均一に分布すること、一方MeCP2E2がマウスの様々な脳領域で異なる濃度で存在することを報告しました[109]。この結果から、MeCP2E1は発生期の脳で早期に発現が始まり、MeCP2E2は脳発生期の後期に発現し、出生後にピークを迎え、脳領域特異的な検出パターンを持つことが明らかになりました。最近、我々はこの最も研究されていないヒトの脳におけるMeCP2E1とMeCP2E2アイソフォームの違いを解析しました[110]。

6.9.MeCP2の発現と制御

MeCP2の脳特異的な役割は、RTTの神経学的特徴との関連で広く研究されているが、MeCP2は、発現レベルの高い肺や脾臓から発現レベルの低い肝臓、心臓、小腸まで様々な臓器で発見されている[40]。脳では、MeCP2は、ニューロン、神経幹細胞、アストロサイトやオリゴデンドロサイトなどのグリア [43,111,112,113]、ミクログリア [114] で検出されます。これらの細胞種における選択的なMeCP2の欠損は、神経細胞の異常を引き起こし、その後、これらの細胞におけるMeCP2の再発現によって解決される可能性がある[115,116]。一般に、DNAメチル化は、マウス神経幹細胞、ニューロン、アストロサイト、および成体マウスの脳の異なる領域において、細胞種および性別に依存した形でMeCP2アイソフォームが制御される重要なメカニズムである[96,109,113,117,118,119]。

機能面では、MeCP2はもともと転写抑制因子であるmSin3AとHDACからなるコ・リプレッサー複合体と相互作用して遺伝子制御を阻害するものと考えられていた。このような制御的な役割は、クロマチン構造の圧縮や遺伝子サイレンシングにつながる可能性がある[120,121]。NCoR/SMRTは、MeCP2のTRD領域に特異的な結合ドメインを持つ、より最近発見されたもう一つの共リプレッサー複合体である[53]。第一の発見とは対照的に、研究者は、MeCP2がcAMP応答要素結合タンパク質（CREB）をリクルートすることによって転写活性化因子にもなり得ることを示している[122]。また、MeCP2は、脳内のDNAの一般的な修飾であり、活性遺伝子に濃縮されている5-ヒドロキシメチルシトシンに結合すると、転写活性化因子としての役割を果たすことが示唆されている[123]。他の研究は、MeCP2がクロマチンのグローバルレギュレーターの役割を果たすことを示唆している。神経細胞におけるMeCP2レベルは、ヒストンのそれとほぼ同様である。さらに、非メチル化DNAに結合し[124]、ヒストンH1と同様の方法でヌクレオソームをコンパクトにすることができる[125]。MeCP2は、DNAにループを作ることによって、DLX5などのターゲットに影響を与えることもある[126]（図2）。

図2
図2
脳細胞におけるさまざまなMeCP2の機能の模式図：この単純な仮説の漫画は、MeCP2が遺伝子制御を行う概念的な機能特性のいくつかを示している。図は、Zachariah ... から引用・改変したものです。
MeCP2は、複数のメカニズムによって転写および転写後制御されている。MECP2プロモーター領域の上流にある正および負の制御因子がその発現を制御することができる。また、この領域にはMECP2遺伝子のシス調節因子として働くサイレンサーやエンハンサーが存在する[113,128]。さらに、MECP2/MECP2遺伝子の3′UTRにはポリアデニル化部位があり、これが組織特異的に異なる長さの転写産物を生み出す原因となっている。ポリアデニレーションに関与するトランス作用因子は、これらの部位に結合することができる[129,130]。他の遺伝子と同様に、microRNAやヒストンPTMなどのエピジェネティックな因子もMeCP2の制御に影響を与えることができる[81]。私たちの研究室では、DNAメチル化がin vitroの神経幹細胞分化の際にMecp2アイソフォームの発現に影響を与えることを既に示している[113]。さらに、エタノール曝露などの環境負荷が、2種類のDNAメチル化（5-mCと5-hmC）の調節を介して、分化中の脳細胞でMecp2/MeCP2の誤発現を引き起こすことを報告している[96]。最近、我々はMeCP2だけでなく、他のDNAメチル化関連因子もマウスでは株および性別に特異的な制御を示すことを報告した[117,118,119]。

7.MeCP2標的遺伝子。BDNFとその関連シグナルカスケードを中心に

MeCP2の標的遺伝子に関する研究はほとんど重複がなく、これらの標的遺伝子とRTTとの関連はほとんどの場合確立されていない[127]。MeCP2は転写調節因子としてだけでなく、先に説明したようにRNAスプライシングやクロマチン構造に影響を与えるエピジェネティックモジュレーターとしても、これらの研究対象に対して活性化または抑制効果を持つことができる[81]。Dlx5、Fgf2-5、Fut8、Nf1などの遺伝子は、RTTマウスモデル（Mecp2308/y）で観察されたスプライシングにおける変化を示している[131]。脳由来神経栄養因子はMeCP2の重要な標的であり、おそらく最も多く研究されている。MeCP2とのクロストークは、主に動物モデルで研究されています[56,132]。MicroRNAs（miRNA）は、MeCP2およびその制御のための他の重要な標的である。いくつかのmiRNAは、RTTマウスモデルにおいて発現の変化を示している[96,133]。

7.1.脳由来神経栄養因子

脳由来神経栄養因子は、成長因子のニューロトロフィン・ファミリーのメンバーとしてよく知られている。ニューロトロフィンは、トロポミオシン受容体キナーゼ（TRK）および低親和性神経成長因子受容体（p75）（p75ニューロトロフィン受容体（p75NTR）とも呼ばれる）とともに、ニューロンの生存、成熟および分化を調節し、シナプス形成および神経可塑性に関与している［134,135,136］。一般に、ニューロトロフィン遺伝子は、異なるmRNAの転写を開始するためにRNAポリメラーゼマシナリーを募集する主要な調節要素（プロモーター）を有する複数の5′エクソンを有する。すべての転写産物に共通する3′エクソンは、前駆体ペプチドであるプレプロ・ニューロトロフィンをコードするオープンリーディングフレームを含んでいる。異なるニューロトロフィンファミリーのメンバーの遺伝子構造には類似性があるものの、BDNF/Bdnf遺伝子は最も複雑な構造を持ち、それはヒトと齧歯類の間で密接に保存されている。マウス、ラット、ヒトでは、少なくとも8つの相同エキソンが共通しており、これらのエキソンは、代替の上流プロモーターによって制御されている。BDNF/Bdnfのマルチプロモーターの特性は、多様な刺激に対するBDNFの発現のさらなる柔軟性を示唆するものである[137]。

ヒトBDNF遺伝子は、11番染色体上のp13-14領域の約70kbにまたがり、11個のエクソン（I-IXと呼ばれ、VhとVIIIhも含まれる）を含んでいる。タンパク質コード配列はエクソンIX内にあり、交互にスプライシングされたエクソンの異なる上流プロモーターにより、いくつかのBDNF/Bdnf転写物が生成される。エクソンIXには2つのポリアデニル化部位があり、短いスプライシングバリアントと長いスプライシングバリアントを生成して転写産物の数を倍増させる。異なる転写産物が存在するにもかかわらず、すべてのmRNAは単一のタンパク質をコードしている。転写産物の一見冗長な生成は、文脈や細胞型に特異的な要求を制御している [138]。例えば、マウスのエクソンI、IV、V、VII、IXはDNAメチル化によって活性化されるが、別のエクソン群（III、VIII、IX）はヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤によって誘導される [139]。また、3′UTRが短い転写産物はソーマに留まり神経細胞の生存を制御し、3′UTRが長い転写産物は樹状突起に優先的に局在してシナプス可塑性を調節することが明らかにされている[140,141,142]。

7.1.1.BDNFのシグナル伝達 BDNFはトロポミオシン関連キナーゼB（TrkB）に特異的／高親和的に結合する。これにより、TrkBの二量体化と自己リン酸化が起こり、いくつかの下流シグナル伝達カスケードが活性化される。その中には、神経分化を促進するマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）、ニューロンの成長と生存を促進するホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）、シナプス可塑性を促進するホスリパーゼC（PLCγ）経路が含まれています[143]。他のニューロトロフィンと同様に、BDNF は p75（p75NTR としても知られる）に結合することができる。p75NTR は腫瘍壊死タンパク質の一部であり、TrkB シグナルがない状態で p75NTR が活性化すると、プログラム細胞死を含むいくつかのシグナル伝達経路を活性化できる［144］。

p75NTRとTrkB受容体の協同は、複合体に対するmBDNFの親和性を高め、生存促進、成長関連のシグナル伝達が強化されることになる[145,146]。逆に、p75NTRがsortilin（ニューロトロフィンのソーティングを制御する膜貫通タンパク質）とヘテロ二量体を形成すると、生じた複合体はPro-BDNFに対してより高い親和性を獲得する。そして、いくつかのプロアポトーシス経路の誘導を通じて、細胞死シグナルが活性化される [147] 。従って，プロペプチドの生物学的役割は，成熟タンパク質のフォールディングを助けるという伝統的なものだけではないのである．BDNFプロペプチドは，p75NTR受容体に直接結合すると，長期抑圧を促進するシナプスモジュレータとして生物学的に活性であることが示されている[148]．異なる下流シグナル伝達カスケードから、PLCγ経路は、数秒から数分以内に起こる急速なBDNF関連効果を媒介し、他の2つ（MAPKおよびPI3K）は、遺伝子転写における変化を通してよりゆっくりと働くことが示唆されている[145]。

TrkBがTyr490とTyr515でリン酸化されると、Src homology 2 domain containing adaptor protein（Shc）に対する親和性が高くなる。このリン酸化部位に結合すると、成長因子受容体結合タンパク質2 (Grb2) がリクルートされる。Grb2は、RASタンパク質との交換因子であるSon of Sevenless (SOS)と複合体を形成する。RASはMAKカスケードにおいてERK（extra cellular signal-regulated kinase1/2）の上流で作用し、RAFタンパク質のSer/Thrキナーゼを活性化する。それが今度はMEK（MAPキナーゼ／ERKキナーゼ）の活性化につながり、ERK1/2を活性化することができる。活性化されたERKは核に移動し、CREBなどの転写因子を活性化することができる。リン酸化されたCREBは、Bdnf/BDNFプロモーターに結合し、その転写を誘導することができる。BDNF-ERK-CREBシグナル伝達経路は、細胞の生存、シナプス構造、および可塑性に主要な役割を果たします[149,150,151,152]。Tyr816 における TrkB のリン酸化は、イノシトール 1, 4, 5-トリフォスファイト (IP3) とジアシルグリセロール (DAG) を生成する。IP3は内部からのCa2+の放出に関与し、Ca2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼの活性化につながる。その結果、CREBのリン酸化が起こり、MAPK経路と同様のカスケードが継続するようになります[153,154]。BDNFによるPI3Kの活性化は、mTOR（mammalian Target of Rapamycin）をリン酸化する重要なキナーゼであるAKTも活性化するRASの複合作用と関連することがある[155]。mTOR経路を活性化するシグナル伝達カスケードは、タンパク質翻訳の制御に関与しており、そこでBDNFが局所的なタンパク質合成に関与する可能性がある [156,157] 。注目すべきは、私たちのチームの研究で、ヒトRTT脳ではmTOR経路が障害され、リボソーム生合成を制御するプロセスの多段階の制御が損なわれていることが示されたことです。このような異常は、一般的な変異（T158MとR255X）およびまれな変異（G451T）を持つRTT患者の小脳に見出された。リボソームRNAプロセッシングの制御因子（Nucleolin）が、T158M患者の小脳の神経細胞において、コントロールと比較して異常に再分布していることが明らかになった。これは、この患者の小脳の分子層、顆粒層、プルキンエ細胞層の神経細胞で明らかに検出された。驚いたことに、Mecp2欠損の雄マウスとヘテロ接合体の雌マウスでは、小脳のNucleolinニューロンの分布に異常は認められませんでした[158]。この研究は、トランスジェニックマウスのMecp2遺伝子欠損が、ヒトRTT脳のすべての分子欠損を完全に再現していない可能性を示唆し、RTTモデル系とRTT患者の死後脳のサイドバイサイド解析の重要性を強調している。

7.1.2.BDNF/Bdnf 制御感覚刺激 [159,160,161], グルタミン酸受容体の活性化 [162,163,164], または発作 [165] により神経細胞の膜の脱分極が誘導され，BDNF 転写に正の調節的役割を果たす可能性があります．ヒト BDNF 遺伝子のプロモーター IV の cAMP/Ca2+-response element (CRE) に cAMP response element-binding protein (CREB) が結合することは、このプロモーターからの活動依存的な転写に重要であることが示されています。また、ヒトのプロモーターIXは、神経細胞の活動によって誘導されることがあります。CREとPasRE（basic helix-loop-helix-PAS transcription factor response element）は、このプロモーターの誘導に寄与しています[166]。BDNF/Bdnfの転写は、少なくとも部分的にはエピジェネティックな因子によって制御されていることが報告されている。BDNF/BdnfプロモーターIVのCpGジヌクレオチド中のシトシン残基のメチル化の減少は、神経細胞の活動によって遺伝子が転写誘導されることが示されている。そこでMeCP2は、BDNF/BdnfプロモーターIVの領域でメチル化されたDNAに結合することで、転写調節因子としての役割を果たすことができます[56]。

BDNF転写のもう一つのエピジェネティックな制御因子として、ヒストン修飾を検討した研究がいくつかある。例えば，胎児期から小児期，若年期への移行に伴うBDNFの発現上昇に伴い，活性クロマチンのマーカーであるヒストンメチル基転移酵素H3K4トリメチル化の増加がBDNFプロモーターIおよびIVで示されている[167]．BDNFの発現を調節するエピジェネティックな制御因子として、microRNA（次のセクションで議論）がある。この点に関して、いくつかのマイクロRNAが研究されている。miR-1、miR-106、miR-155、及びmiR191は、BDNF 3′UTRに結合することによりBDNF遺伝子発現を抑制することが示されている[168]。BDNFを標的とすると予測されるmiRNAのリストは長く、miR132はBDNFを制御することが報告されている[169]。

7.1.3.MeCP2 の BDNF 制御における役割 MeCP2 による BDNF 制御については、まだ論争があります。初期の研究では、抑制モデルを支持する意見が多かった。膜の脱分極がBdnfプロモーターIVの結合部位からMeCP2を解放し、Bdnfの転写活性化をもたらすと報告された[56,170]。神経細胞の脱分極によるMeCP2のSer421でのリン酸化[55]とBdnfプロモーターIVでのDNAメチル化の減少[132]は、MeCP2とその共リプレッサー（Sin3aおよびHDAC1）をBdnfプロモーターIVから離脱させる。また、Mecp2欠損マウス（Jaenisch系統のヘミ接合体Mecp2tm1.1Jae変異体雄とcre93 Mecp2-/y）ではBdnf転写とタンパク質の減少が見られ、Bdnf転写におけるMeCP2の活性化の役割が示唆されている [171,172]．
このような矛盾を説明するために、BDNFの制御におけるMeCP2の二重の役割を示唆する他のモデルも存在する[173]。SH-SY5Y 神経芽腫細胞で研究されたモデルに基づいて、MeCP2 はその標的遺伝子と制御複合体に結合したままであり、そのリン酸化によってリクルートされて、これらの標的遺伝子の発現を活性化または抑制するかもしれない [174]。MeCP2 のリン酸化は、この二重の動作モデルにおける唯一の寄与因子ではない。他のエピジェネティックなメカニズムもまた役割を果たすことができる。例えば、Bdnf転写産物の3′UTRを標的とするいくつかのマイクロRNAの転写は、MeCP2によって制御されていることが示されている[96]。さらに、MeCP2の変化は、転写レベルでのBDNF/Bdnfの発現だけでなく、BDNFタンパク質の翻訳または安定性にも影響を与える可能性がある。このことは、BDNFを転写レベルまたはタンパク質レベルで研究した異なるモデル間の不一致のいくつかを説明するかもしれない[175]。

7.1.4.BDNFとRTTの病態 RTTモデルマウスの研究では、RTT様の特徴が現れ始めると同時に、生後3-4週目以降のBDNF発現が低下することが示されている。この減少は、まず脳の尾側部（脳幹と小脳）で発現し、次第に脳全体が侵されるようになる[173]。RTT患者の脳におけるBDNFレベルの低下については、議論のある結果がある。RTT患者の脳脊髄液（CSF）と血清中のBDNFタンパク質レベルは、非対象者と同等であるという2つの報告がある一方で [176,177]、RTT脳サンプル中のBDNFの転写レベルが対照群と比較して低いという他の研究もある。特にタンパク質レベルの評価における技術的な限界が、このような格差の背後にある理由かもしれない [178,179] 。私たちのチームの最近の研究では、RTT脳ではBDNFの転写産物が著しく減少しているが、タンパク質レベルは変化しておらず、少なくとも小脳のプルキンエ細胞では検出パターンに差異があることが示されている[110,180]。上記の議論に加えて、BDNFの機能低下の機能的な大きさは十分に理解されていない。Bdnf欠損マウスを作製するトランスジェニックアプローチにより、Bdnf欠損は、Mecp2欠損、脳や神経細胞（ニューロン）が小さく神経突起がアーバー化、Bdnf欠損マウスやTrkb欠損マウスにおける海馬長期増強の低下といった同等の表現型につながること［181］、不整脈、運動機能の低下［182，183］が立証されています。さらに、Mecp2欠損の雄でBdnfを過剰発現させると、これらのマウスの生存率と運動能力が向上した[171]。
外因性BDNFは血液脳関門（BBB）を通過しないため、レット症候群のような神経発達障害に対する現実的な治療法の選択肢とはならない[184]。しかし、インスリン様成長因子1（IGF-1）は、BBBを通過する能力を有するBDNFと同じシグナル伝達経路の主要な活性化因子であり［185，186］、したがって、RTTの治療薬としてさまざまな臨床試験で使用されている［188，189，190，191，192］。これらの臨床試験は、結果にばらつきがあり [193]、これはRTTの病態が複雑であることに起因している可能性がある。

7.1.5.BDNFとヒト脳における検出の細胞起源 BDNFは最初に脳から単離されたが [194] 、それは必ずしも神経細胞がその主要な細胞起源であることを証明するものでは無い。実際，脳微小血管の内皮細胞もBDNFを産生することがin vitroの研究で明らかにされてから，約20年が経過している[195,196]．長年見過ごされてきたBDNFが、より最近のin vivo研究実験により、成人の脳血管系の内皮細胞で産生されることが明らかになった[197,198]。大脳皮質神経細胞と比較して、脳内皮細胞からのBDNF発現量は50倍も大きいことが報告されている[199]。他のいくつかの研究に基づいて、脳内皮細胞の除去は、脳内のBDNFレベルを有意に減少させる[200]。さらに、異なる研究は、アストロサイトおよびオリゴデンドロサイトを含むグリアがBDNFを合成および放出することを示した[201,202]。私たちが最近報告したBDNF染色の顕著なアストログリア/内皮パターンは、動物モデルや細胞培養系におけるこれまでの知見を、RTTおよび対照ヒト脳の異なる領域にも広げたものです[180]。同時に、ほとんどのモデル系がBDNFの主な供給源として神経細胞に焦点を当てているため、RTT病態生理学におけるMeCP2-BDNFクロストークの役割にさらなる疑問が生じ、これは我々の最近の知見によって補完されている[110]。
BDNFの細胞源に加えて、RTT患者におけるその障害は、私たちのチームの最近の研究が死後のヒトの脳の角度からアプローチした、もう一つの論争である。私たちの最近の研究では、RTTの脳でBDNFの転写が低いことが示されました。しかし、BDNFタンパク質（ウェスタンブロット、ELISA、IHCによって調査）は、同じ傾向を示しませんでした。しかし、意外なことに、RTTの小脳のプルキンエ細胞では、高いBDNFレベルが検出されました。この点で、我々は、マッチングタンパク質に対する転写産物の予測値が低いことを見出したが[110,180]、これは珍しいことではなく、ヒトの脳における複雑な制御機構に起因する可能性がある[203]。しかし，ウェスタンブロットとIHCに用いた抗BDNF抗体が，pro-BDNFと成熟タンパク質を検出できることは注目すべきことである．また、ELISAキットのコーティング抗体も成熟型BDNFとpro-BDNFの両方を検出することができました。ウェスタンブロット実験では、プロBDNFと成熟BDNFを分子サイズによって区別しますが、ELISAとIHCでは、両方のタンパク質の形態を組み合わせて示します。

GABAニューロンとしてのプルキンエ細胞の抑制性を考慮すると、RTT脳ではこの細胞の免疫標識がより強く、成熟BDNFとは逆の機能を持つpro-BDNFのレベルが高いことと関連するかもしれません[148]。ヒトの脳のBDNFを定量的Western blotと定性的IHC解析の2つのアプローチから、小脳では成熟BDNFタンパク質レベルが低く、pro-BDNFレベルが高いことは、実はIHC所見と一致していると報告されました[110,180]。BDNFの検出は、低酸素や神経炎症のような条件下で上昇する[204,205]。このような状態は、さまざまな神経疾患の病因となるが、ヒトRTT脳組織の死後における調査はまだ行われていない。今回の報告は、臨床的に適切な患者の脳組織におけるRTTの病理生物学に貢献するだけでなく、治療の観点からも重要である。主に、内皮細胞がヒト脳におけるBDNFの主要な供給源であると考えることにより、血液脳関門を回避し、非神経細胞源を通して脳内のBDNFレベルを高めることに集中できる可能性がある。

7.2.マイクロRNA

マイクロRNA（miRNA）は、約22-23塩基の長さを持つノンコーディングRNAファミリーのメンバーで、遺伝子サイレンシングにより膨大な数の生命現象を制御することができます。ゲノム上では、miRNA遺伝子は、コーディング遺伝子（宿主遺伝子）のイントロン内やコーディング活性が知られていない領域に、単一遺伝子または遺伝子クラスターとして局在することができます[206]。miRNAの生合成過程は時間的・空間的に厳密に制御されており、その制御低下はいくつかのヒト疾患と関連していることが示されている[207]。

7.2.1.中枢神経系発生におけるmiRNAの役割 miRNAがどのように標的遺伝子を制御しているのかについては、まだ解明されていない点が多くあります。しかし、miRNAが胚のパターニングから神経の分化や可塑性に至る神経系の発達過程に影響を与えることが分かっている[208]。さらに最近の研究では、成人のシナプス可塑性と認知におけるmiRNAの重要な役割も示されています[206]。神経前駆細胞の神経細胞またはグリア細胞への細胞運命決定において、時間的空間的制限または細胞種特異的なmiRNAが役割を果たすことがあります。これは、主に神経細胞については胚発生時に起こり、グリア細胞については出生後早期に継続する。miRNAのような制御RNAは、学習と記憶に関与する顆下領域などの特定の成体脳領域における成体神経新生にも関連しています。さらに、miRNAは、グリアおよび神経細胞のタイプ決定にも関与しています。これらの制御分子は、新しく形成された神経細胞の特定の運命への移動、および神経細胞の極性化（神経細胞のプロセスが軸索コンパートメントと樹状コンパートメントに機能的に分離することを指す）にも関与している。軸索形成と樹状突起分岐は、神経系miRNAが制御する可能性がある他の領域です。また、適切なターゲットとの接続により、ニューロンの成熟にも影響を与えます。シナプスの動的な構造と機能により、シナプスは外部からの刺激に反応する能力を持つ。シナプス可塑性として認識されるこのプロセスは、活動依存的なシナプス前後の生理に対するmiRNAの反応によっても影響を受ける[208]。
まとめると、いくつかの研究により、神経発達のあらゆる側面におけるmiRNAの制御的役割が強調されており、その障害は統合失調症、自閉症、RTTなどのいくつかの神経疾患において観察されている[206]。

7.2.2.miR132の役割と神経構造・機能への影響 中枢神経系に存在する多くのmiRNAの中で、miR132は活性依存的に発現しています。このマイクロRNAは脊椎動物間で極めて保存された配列を持ち、転写因子であるCREBによって制御されています[209]。miR132は、神経細胞の形態に影響を与えるだけでなく、神経細胞の機能も制御している。このような活性を裏付ける証拠の一つとして、マウスの網膜におけるBDNFによる軸索分岐がmiR132によって促進されることを示す研究結果があります[210]。この活性制御型miRNAは、マウスやヒヨコにおける樹状突起形成も制御している[211,212]。miR132は樹状突起スパインの形態形成にも関与し、シナプスの可塑性に影響を与える[213,214]。miR132の制御低下は、神経細胞の発達と機能におけるその役割から予想されるように、異なる神経疾患と関連することが示されている。ハンチントン病、統合失調症、双極性障害の患者の脳におけるmiR132のダウンレギュレーションは、いくつかの例である[215,216]。
miR132の場所と機能は、神経細胞に限定されない。そのレベルは免疫関連の文脈で変化し、炎症プロセスにおけるmiR132の関与を示す証拠が増えている。例えば、炎症状態は、単球、マスト細胞、リンパ管内皮細胞などの異なる種類の細胞でmiR132レベルを誘導する。また、ホルモンや栄養状態がmiR132を制御することを示唆する報告もあります[217]。さらに、miR132の機能は、腫瘍形成のような領域を含んでいます。例えば、膵臓癌では非癌の状態と比較してmiR132レベルが減少し、慢性リンパ芽球性白血病では増加することが示されています[218,219]。

7.2.3.miR132によるMeCP2の恒常性制御 MECP2/Mecp2遺伝子の複数のポリアデニル化部位により、短い（約1.8kb）または長い（約10kb）3UTRを持つ転写が行われる。脳内の主な転写産物は、miR132を含むいくつかのmiRNAに対して高度に保存されたmiRNA応答要素（MRE）を持つ長い方である。小さい方の転写産物は、これらの部位を持っていない[220]。出生前のmiR132の基底レベルは低いものの、このマイクロRNAがラット新生児神経細胞におけるBDNFを介した神経突起伸長に寄与していることが示されている。一方、ラット大脳皮質初代ニューロンへのmiR132の導入は、MeCP2のタンパク質レベルに負の影響を及ぼします[221]。フォルスコリンおよびKCl処理は、いずれもCREB経路を介してmiR132を誘導し、MeCP2レベルの減少をもたらします。この研究では、mRNAのレベルが変化していないことから、転写後の効果であることが支持される[169]。著者らはまた、MeCP2の過剰発現だけでなくmiR132のブロッキングがBDNF IIIの転写を増加させる一方で、MeCP2やmiR132 MREの結合部位を持たないBDNF Iには変化がないことを示した。また、Jaenisch Mecp2ノックアウトマウスでは、Bdnf IVとmiR132の両方が減少していた。MeCP2がBDNFレベルを増加させるという同じ著者らの知見と、BDNFがmiR132の発現を活性化するという報告から、MeCP2がBDNFを誘導し、それがmiR132を誘導してMeCP2タンパク質を抑制するというホメオスタシスネットワークが提案された。Mecp2の3′UTRに結合することができるいくつかのmiRNAの中で、miR132は唯一脳に濃縮されています[169]。
別の研究では、胎児期にはmiR132以外のmiRNA（例えば、miR483）がMeCP2タンパク質を抑制することが示されている。しかし、miR132は生後の段階でMeCP2レベルを微調整することができます[222]。進化的に保存された結合部位への結合を介したmiR132によるMeCP2制御は、RTT [169]から薬物乱用 [223]、痛みの伝達 [224]に至る様々な文脈で動物モデルで研究されてきた。しかし、ヒトの細胞や脳サンプルを用いた研究は限られており、動物モデルからの結果とは一致しない[222]。MeCP2の2つの主要なアイソフォームは、そのアミノ酸の96％が同一である。MeCP2E1アイソフォームはわずかに長く（ヒトでは498アミノ酸）、21個のユニークなN末端アミノ酸を持つ。MeCP2E2アイソフォームは12アミノ酸短く、9個のユニークなN-末端アミノ酸を持つ[46,107]。MeCP2E1 アイソフォームは全ての脊椎動物に存在するが、MeCP2E2 アイソフォームは哺乳類にのみ存在する[37]。脳内ではMeCP2E1アイソフォームが優勢であり、2つのアイソフォームが脳領域特異的に発現していることは、我々を含む独立したグループにより、既にマウス脳で示されている[40,107,109]。さらに、この2つのアイソフォームの半減期は非常に異なることが予測されている[225]。

MeCP2の2つのアイソフォームが非常に類似しているという事実と、MeCP2E2の過剰発現の能力がRTTマウスモデルにおける主要なRTT様表現型を防ぐという観察結果は、2つのアイソフォーム間の機能的重複を指し示している[49]。しかし、MECP2E1のみに影響を与える変異がRTTを引き起こし、Mecp2e1特異的ノックアウトがRTTマウスモデルを生み出すという事実[226,227]は、MeCP2E2が生体内のMeCP2E1の欠如を補う能力がないことを示唆している。

ヒトの脳サンプルは限られており、また、これらのサンプルを管理評価することは技術的に困難であるため、ヒトの脳における2つのMeCP2アイソフォームの分布とレベルはほとんど未解明であった。また、MeCP2の制御システムに関する研究は、主に動物モデルを対象として行われてきました。ラット脳では、MeCP2、BDNF、miR132からなる制御ループが存在することが示唆されている。miR132は神経細胞特異的なマイクロRNA（脊椎動物間で高度に保存されている[217]）で、MeCP2を阻害する。このマイクロRNAの発現はBDNFによって誘導され、それ自体はMeCP2によって制御されています[169]。この分野では評判の良い研究ですが、ヒトの脳ではこの制御ループの保存は研究されていません。

8.ヒトの脳から学んだMeCP2-BDNF-miR132の恒常性維持制御成分について

正常なヒトの脳で最も早くMeCP2が発現するのは妊娠10週目で、脳幹と大脳皮質の皮質下ニューロンとCajal-Retziusニューロンで報告されています。MeCP2は、その後、視床、中脳、基底核に出現する。海馬と小脳のMeCP2レベルは高くなく、発生初期には低いレベルを示す。しかし、神経細胞の細胞成熟に伴い、これらの領域のこれらの細胞型のほとんどがMeCP2を発現するようになる。そのことが、RTTの臨床症状の発現が発達の過程で遅れることの説明になるかもしれない[40]。MeCP2タンパク質は核内分布パターンを示すが、一部の神経細胞ではわずかに細胞質での検出が報告されている。この細胞質画分は、翻訳後修飾されたタンパク質であることが示唆されている。初期の免疫組織化学（IHC）研究以来、一貫した課題は、同じ種類の神経細胞内におけるMeCP2染色のレベルが一定でないことであった[18]。レーザースキャンサイトメトリーにより、MeCP2濃度が低い細胞と高い細胞の両方が存在することが確認されている[228]。このような検出された違いは、神経細胞の活動またはMeCP2タンパク質の死後分解の可能性のどちらかに起因している可能性がある[18,40]。他のタンパク質標識に関しては、グリア線維酸性タンパク質（GFAP）がRTT脳でいくらか増加することが報告されている。しかし、これがRTTの主病態の一次的な現象なのか、二次的な現象なのかは不明である[18]。

最近、我々のチームは、ヒトRTT脳において、MECP2アイソフォームが年齢と性をマッチさせた対照群と比較して有意に減少していることを報告しました[110]。我々の発見は、MECP2転写物の有意な低レベル[180]、神経細胞[18,58,229]や非神経細胞RTTサンプル（例えば末梢血）中のMeCP2タンパク質の構造と機能の障害を報告した先行研究と同じラインであった[230]。しかし、MECP2E1/E2転写産物とMeCP2E1/E2タンパク質レベルとの明確な関連は見出せなかった[110]。BDNFとその前駆体も、BDNFの転写産物との一致は見られませんでした。一般に、ヒトの脳におけるタンパク質レベルの多層的な制御は、対応するタンパク質に対する転写産物相関の低い投影値を部分的に説明することができる[203]。タンパク質の安定性、ターンオーバー、発現を制御する細胞種や組織特異的なモニタリングシステムに加えて、転写後および翻訳後の制御機構が、考えられる原因の一部である可能性がある[40]。

我々が最近行ったヒト死後RTT脳の解析では、BDNFは対照群と比較して転写レベルが同様に有意に低いことが示されたが、驚くべきことに、タンパク質レベルは対照群と同程度であった。しかし、ホルマリン固定脳サンプルに関する我々の報告から、MeCP2-BDNF制御ネットワークについて、さらに別の層の複雑さが明らかになった。最近報告されたBDNF標識の結果に基づいて、脳のさまざまな細胞がBDNFに対して陽性であった。そのような細胞には、アストロサイト、ニューロン、内皮細胞などが含まれる。これらの細胞はすべて、BDNFの産生および発現源として、MeCP2のホメオスタシスに貢献する可能性がある。したがって、それぞれのタンパク質の起源となる細胞の種類を考慮せずに、1つの単純な制御機構がMeCP2-BDNFの恒常性を制御していると考えるのは、おそらくあまりにもナイーブな考えであろう。

ネズミの実験で支持されたmiR132の負の制御的役割とは対照的に[169]、ヒトRTT脳では扁桃体、海馬、前頭皮質でMECP2E1/MECP2E2の転写量が少なく、小脳ではmiR132のレベルが低いことが確認されました。この結果は、一般に、ヒトの脳におけるMECP2/MeCP2の恒常性維持にmiR132が保存された役割を持つことを示唆するものではありませんでした。しかし、小脳は他の脳領域とは異なり、RTT脳と対照脳で同程度のmiR132を示すことが示唆された[110]。ヒトの脳のMeCP2-BDNF-miR132恒常性制御ネットワークにおける領域間の違いは、脳の他の部分と各脳領域の細胞組成の違いに由来する可能性があり、この制御ネットワークを制御する統一的なメカニズムがないヒト脳全体の文脈では、各脳領域でより複雑な制御メカニズムとその固有の機能役割が存在することが示唆される。

また、死後の遅れが、神経細胞のMeCP2免疫染色に関する過去のヒトRTT脳研究の結果に影響を与えた可能性があることも示しました[180]。私たちの研究はまた、レット症候群の経過におけるアストログリア細胞の変化に関するより多くの証拠を提供しました[180]。

9.RTTの治療戦略

古典的なRTTの単原性と前臨床モデルにおける症状の可逆性は、この壊滅的な疾患の治療研究に楽観的な見方をもたらしている。呼吸異常のような定量化可能な症状を示すげっ歯類モデルが利用できるため、症状のない自閉症のような一般的な疾患の行動障害と比較して、治療法の評価がより容易になります [231]。MeCP2の機能およびその欠損が神経回路の機能や行動に及ぼす影響についての理解は、潜在的な治療アプローチの基礎となるものである。このような戦略には、（1）遺伝子／タンパク質を置換する、あるいはエピジェネティックに沈黙し不活性なX染色体から野生型アレルを再活性化する分子的方法論、（2）神経回路における役割を回復するためにMeCP2の下流分子および事象（標的遺伝子または分子機能）に合わせた薬理学的戦略、が含まれるであろう[232]。

9.1.分子的治療と遺伝子投与への懸念

MeCP2の過剰は、MECP2重複症候群（MDS）の男児に起こるのと同様の状態であり、発作と活動低下を呈するRTT様の神経機能障害につながる[233,234]。したがって、MECP2を直接標的としてタンパク質を正常化する分子療法は、MeCP2の過剰投与を避けることによって、タンパク質のレベルを狭い許容範囲内に維持する必要がある[231]。一般に、MeCP2レベルが適切な神経細胞は正常な神経細胞構造を持つが、MeCP2レベルが低下した神経細胞は自閉症と関連する。一方、RTTとMDSでは、MeCP2が欠損または機能獲得したニューロンがそれぞれ影響を受ける（図3）。実際、MeCP2の発現量や遺伝子変異と神経細胞の構造特性との間には関係があるのかもしれない。それは、RTT症候群のモデルマウスに関する研究や、in vitroおよびin vivoのマウスおよびヒトのシステムを用いて検出されたシナプス可塑性の欠損によって証明されている[191,235,236,237,238,239,240,241,242,243,244]。図3は、示されたin vitroおよびin vivoのシステムにおけるMeCP2レベルの報告の影響に基づく、MeCP2関連神経発達障害における神経細胞構造の簡単な図解を提供する[191,235,236,237,238,239,240,241,242,243,244]。

図3
図3
MeCP2レベルは、ニューロンの表現型特性を決定する。MeCP2レベル、ソーマサイズ、神経突起形成、およびヒト疾患との関連性に関して、ニューロンの形態を簡略化して示したものである。

9.2.不活性X染色体上のMECP2を活性化する

この新しい方法は、すでに別の神経発達障害（アンジェルマン症候群）で研究されており、Mecp2-EGFP蛍光レポーターマウスは、ハイスループットな低分子スクリーニングに有用なツールである。この手順にはコストと安定性の問題があるほか、血液脳関門を通過して拡散する活性の高い安全な化合物を利用できるかどうかが、関連する細胞種全体でMeCP2レベルを回復させる上でのもう一つの制約となる。さらに、MECP2を特異的に、または不活性なX全体を標的とすることは、この方法におけるもう1つの懸念である[231,245,246]。

9.3.遺伝子編集ストラテジー

レット症候群の遺伝子治療を研究する最初の試みは、10年以上前にRastegar博士らによって報告されました[111]。我々は、内因性Mecp2プロモーターを持つウイルスベクターが、神経細胞やグリアにおけるMeCP2の内因性発現パターンを再現することにより、遺伝子治療の送達に有効であることを示した[111]。また、アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターにより、異常遺伝子の編集や置換が可能になった。この場合、Mecp2 cDNAを搭載したAAV9ベクターの静脈内投与により、雄雌のRTTマウスの症状がある程度正常化した[231,247]。Mecp2の発現を均質に、かつ狭い正常範囲内で送達することは、遺伝子治療の主な課題の1つである[231]。インフレーム早発停止コドンを持つRTT患者の約35%は、ナンセンス変異のリードスルーを可能にする化合物の恩恵を受けるかもしれない[248]。これは、R168X（最も一般的なRTTを引き起こす切断型変異）マウス線維芽細胞を培養して有効であることが示されている[109,249]。

9.4.タンパク質置換の課題

適切なレベルのMeCP2をBBBに均一かつ継続的に供給することは、タンパク質置換の大きな課題である。細胞および核に至るまでの細胞内レベルでタンパク質を十分に浸透させ、翻訳後修飾が規則正しく行われるようにすることも、この方法において克服すべき障害である[231]。

9.5.MeCP2の下流シグナル伝達経路をターゲットにする

古典的な神経伝達物質や神経調節物質のシグナル伝達、BDNFやIGF-1などの成長因子シグナル伝達、さらに代謝シグナル、コレステロール生合成、ミトコンドリア機能などがMeCP2を標的とした主な経路として知られています[250,251]。1つの経路に対して調製された薬剤は、RTT症状の全領域を治療しない可能性がある。しかし、呼吸異常のような1つの主症状を改善することは、RTT患者のQOLにかなりの影響を与える可能性がある[231]。

9.6.臨床試験

RTTのような希少疾患の臨床試験には、いくつかの課題があります。RTTに関連する膨大な数の突然変異と、参加者の数が限られていることが障害の2つである。現在進行中または終了したいくつかの試験から、並行、無作為、二重盲検、プラセボ対照のものはまれであり、どれも実際に使用できるレベルには達していない [6,231] 。

10.10.閉会の辞

MeCP2の発見から約30年、レット症候群との関係も20年以上知られている今日、この悲惨な疾患に対する効果的な治療法はまだ模索されているところです。この点に関して、基礎科学者と臨床科学者の集中的な努力により、我々の理解は非常に進んでいる。動物モデルや細胞モデルによって、この疾患の病態生理や治療介入のための機構的アプローチを理解するための一歩が踏み出されたのです。しかし、死後のヒト脳組織を用いた研究は、その困難さや限界にもかかわらず、実際の複雑な病状について貴重な情報を提供してくれることは言うまでもない。MeCP2の脳内での役割は多岐にわたるため、研究を進めれば進めるほど、レット症候群のようなMeCP2関連神経発達障害の究極の治療法を見出すための新たな疑問や課題に直面することは明らかである。