ASDとADHDの併存性。私たちは何について話しているのか？
ASDとADHDの併存性。私たちは何について話しているのか？
カミーユ・アワーズ、クリストフ・ルカサンス、ジャン＝マルク・バレイテ
概要
文献によると、自閉症スペクトラム（ASD）患者の50〜70％が注意欠陥多動性障害（ADHD）を併発しているという。臨床的な観点からすると、この高い併存率は興味深いものである。この二重診断の真の意義は何なのだろうか。このような症例では、実際、常にADHDが存在するのだろうか？ASD患者の注意障害は、ADHDの注意障害ではなく、ASDの特徴、すなわち共同注意の障害なのだろうか？彼らの焦燥感は、この共同注意の障害の結果なのか、あるいはADHDに典型的な焦燥感とは病因的に全く異なる身体的落ち着かなさに関連しているのだろうか？ASDとADHDの共存の神経生物学的現実は議論の対象であり、アンフェタミンに基づく治療は、ASD患者において逆説的あるいは望ましくない効果をもたらすことがある。その結果、二重診断が文献的に普及しているにもかかわらず、ASDの臨床像が提起する主要な生理病理学的疑問に十分な光を当てることができないのであろうか。
キーワード：自閉症、注意欠陥・多動性障害、注意、焦燥、落ち着きのなさ、併存症、自閉症スペクトラム障害
はじめに
臨床医がこれらの障害を識別するのに役立つ、現在のノゾグラフィーに示されている自閉症スペクトラム障害（ASD）と注意欠陥多動性障害（ADHD）のセミオロジーは、それらが異なる実体であり、子供とその発達史に明らかに異なる形で影響を与えることを明確にしている。最初のケースでは、主に、勉強にあまり集中できず、持ち物をなくし、精神的な努力を持続することが難しい、注意散漫な子供について述べています。2つ目のケースでは、他者と関わることが少なく、対話やコミュニケーションが苦手で、定型的な行動、エコラリア、特異的な言語など、独特の運動行動や言語行動を示す可能性がある子どもについて述べています。ADHDの子どもは、比較的騒がしくおしゃべりで、仲間や大人との交流に不安を感じるというよりはむしろ熱心な傾向があるのに対し、自閉症の子どもは、運動機能が反復的で協調性がなく、コミュニケーションが難しく、社会環境よりも自分の感覚的現実に同期した感情、予測できないことを抑え込む画一的行動によって区別することができるかもしれません。
疫学的にも、この2つの疾患は発生率に違いがあります。診断が下される年齢も異なります。ASDの子どもは3歳になる前に発見されることがありますが、ADHDはそれ以降に診断されます。どちらも神経発達障害という広いカテゴリーに分類され、その中では「併存症」が比較的多いとされています。
文献によると、ASDの人のADHDの有病率は50～70％となっています(1)。この数字はどこから来ているのだろうか。どのようにして得られたのか、どのような研究や意味論的基準が適用され、どのように関連する臨床データが収集されたのか？
この数字は、メタアナリシスの成果です。研究間の所見のばらつきに注意することは重要である。平均有病率とは、この併存症が明確に測定可能な実体であるという見解を反映した正確だが幻想の値であり、問題の現象について別の解釈を認めるからである。実際、報告されている併存率の範囲は10〜90％である。メタアナリシスの論理では、ばらつきはしばしば方法論的な議論によって説明される。平均値から乖離する研究は、異なる集団を記述し、有効性の低い測定方法を適用し、あるいは非定型な方法でデータを収集していると言われている。しかし、「偏り」と表現されるものの中には、同じ現象と思われるものを測定する多数の実験パラダイムに対応する、不健全な理論的基盤を裏付けているものもある。
そこで本稿では、ASDに固有の注意の特徴を想起し、文献に報告されているデータのばらつきを記述・分析し、最後に、記憶、感覚運動機能、実行機能、知的障害など、注意に関連する要因の研究を引き、ASD集団における認知能力の発現にこれらの変数が果たす役割について理解を深めることを目的としている。
自閉症と注意
注意は、知覚の産物に適用される選択プロセスとして定義され、記憶にも向けられることがある。知覚や内部表現に注意を向けるためには、作業記憶が手元のタスクの間、目標に訓練されなければならない。注意は実行機能の本質的な要素を含み、さらに持続的注意、焦点化注意、視覚的探索（作業記憶の中に保存されたテンプレートを使って注意の対象を定義する）、随意的または反射的な方向づけと離脱、注意のフィルタリング、期待に分けることができる(2)。
ASD患者では、これらの注意の構成要素に特徴的なプロファイルがある。持続的で集中的な注意は健常者よりも強く、視覚的探索もあるが、これは注意よりも知覚処理の質を反映していると思われ、非社会的刺激に注意を向ける能力は、反射的で自発的な離脱と同様に特定の環境において欠損している。知的障害のないASD患者では、注意のフィルタリングは損なわれていない。高次機能ASD患者には、他のASD患者にはみられない特異的な注意の障害がある(3)。また、共同注意も欠如しているようである。
いくつかの研究が示唆したように、実行機能だけを考えて、ASDとADHDの併存性を本当に立証できるのだろうか(4)。ASDの発達的な認知の特異性は、知覚の側面と関連しているためよく説明されているが、その実行機能あるいは注意の側面は比較的軽視されてきた。自閉症における注意力の障害は、「注意力が足りない」「気が散りやすい」タイプよりも、「話を聞かない」「焦点の移動が難しい」タイプの方が多い傾向がある1"。これらの明確な臨床的特殊性は、ADHDの併存というよりも、ASDに固有の注意力症状を示唆している。
併存疾患研究は何を対象にしているか？
DSM-4とICD-10では、ADHDとASDは互いに排他的な診断名となっていますが、DSM-5では、それぞれの症状について説明する中で、併存する可能性があることを認めています。
Sprengerら(5)は、ASD-ADHDの二重診断の患者では、ASD単独の患者に比べ、自閉症症状が、特に社会的相互作用の領域で（社会的反応性尺度と自閉症診断面接で評価）著しく重いと結論付けている。しかし、この結論はまた、これらの疾患の頻繁な臨床的混乱を示すかもしれない：彼らが説明する重度の自閉症は、それ自体が、ADHDの存在を示唆することなく、より症状の強い注意欠陥の原因である可能性もないだろうか？同様に、Greenら(6)は、ADHDの子どもには自閉的症状がより多く見られると述べている。彼らの研究は、6歳から10歳の子どもたちを、ADHDのサブグループとADHDでないコントロールのサブグループに分けて検討した。ASDの重症度が顕著な注意欠陥の原点にあることを認識せずに、ADHD患者に自閉的症状が多いという結論は疑問である。また、多動性・衝動性症状の強さがASD症状の重症度に直接影響すると結論付けているが、これもASDの重症度が精神運動性興奮や注意力欠如の兆候を独立に説明するかもしれないことを逆算していない。さらに、所見はADHDのサブタイプによって異なることはなく、観察される注意欠陥と運動多動は、併存するADHDよりも重度の自閉症によってより直接的に説明されるという仮説をさらに支持するものであった。
ASD患者とADHD患者の注意機能の構造的な違いを報告する研究もあれば、これらの障害が同一の欠陥を示すとする研究もある(7, 8)。
Barnard-Brak（9）は、持続的な注意を評価するさまざまな認知課題の成績に基づいて、ASDの個人とADHDの個人を区別する能力はさまざまであると報告した。しかし、表層性読書能力などの読書技能を予測するとされる高速文字呼称課題では、ASD児とADHD児の間に有意差が認められ、ASD児の方が課題に費やす時間が長く、成績も良好であった。このように、持続的注意を評価する認知的注意課題の成績の解釈には、2つの障害を混同しないよう、特に注意が必要である。また、本研究では、ASD児の注意課題遂行における環境の影響も明らかにした。すなわち、診断テストを受ける環境は、結果に大きな影響を与える。
Hochhauserら（10）は、ASDの若年成人における社会的相互作用に関連した特異な注意特性について述べているが、それは別の形の認知障害の結果である可能性もある。いくつかの研究は、ASDの集団における注意力に影響を与える認知特性として、離脱の困難さ、局所的な詳細の処理が著しく大きいこと、あるいは「文脈の盲目性」の知覚がまだ高いことを報告している。これらの要素は、今度は処理速度に影響を与える。したがって、処理速度が直接的に損なわれるのではなく、知覚データの処理方法の違いが注意に影響を与えるのである。したがって、ASDは、注意の異常や欠陥というよりも、むしろ注意の特徴を語る方が適切であり、それによってADHDと区別されると思われる。
Mayesら(11)は、ASD児に破壊的気分変調性障害が極めて多く、ADHD児や神経症状児よりも有意に多いことを実証した。さらに、崩壊性気分調節障害の症状を持つ子どもの91％が反抗挑戦性障害の基準も満たしており、ASDにおける外在化行動の有病率が非常に高いことが明らかになった。精神運動性激越の存在は、ADHDの運動性多動に自動的に帰することはできないが、過敏性の行動的影響とより直接的に関連する感情調節障害を示唆するものである。
生理的な側面。画像とEEGデータ
では観察される動揺は、ADHDの基礎となる前頭前野の抑制性欠損の兆候なのか、それともむしろ、病因的に異なる実体を特徴づける小脳機能障害の最小限の発現である落ち着きのない状態なのでしょうか？ASDと特定の脳領域の変化との関連は、次第に明らかになりつつある。その領域とは、前頭葉眼窩皮質、上側頭溝、楔状回、扁桃体、小脳などで、後者は、学習過程、記憶、実行機能、認知などに関与している。これらの事実を考慮すると、前頭前野の変化と関連するADHDをASD集団で診断することは危険ではないだろうか。
ADHDとASDは、特定の認知表現型を共有し、頻繁に併発すると言われています。しかし、これらの共有された特徴を共通の生理病理学にさかのぼり、さらなる神経機能障害を呈する可能性のある併発の生理病理学的特徴を特定できることが重要である。Chantilukeら（13）は、ASD、ADHD、ASDとADHDの併存、あるいはどちらの障害でもない青年（対照）の4群における前頭前野機能を、時間割引課題を通してfMRIで比較した。その結果、非コントロール群に共通する異常と、これら3群それぞれに固有の特徴が明らかになった。非併存群と対照群に比べ、併存群では、外側および内側前頭前野、腹側線条体、前帯状皮質に独特でより重度の障害が見られた。これらの生理病理学的所見は、ASDとADHDの併存は、両疾患の単なる組み合わせや追加ではなく、神経機能的に異なるものであり、より正確な特徴を明らかにするためにさらなる研究が必要であることを示唆している。
Lau-Zhuら(14)が示したように、ASDとADHDはそれぞれ固有の注意処理特性を有している。事象関連電位（ERP）-ADHDでは抑制性制御とパフォーマンスモニタリングに関連する研究（15-17）、ASDでは実行機能だけでなく社会的または感情的処理に関連する研究（18）-主に青年を対象とした研究で、ADHDとASDの異なる異常認知プロフィールが報告されています。両疾患とも、非定型的な注意資源の配分と非定型的なパフォーマンス・モニタリングに関連しています。しかし、その根底にある構造的な障害は非常に異なっている。注意に関しては、ADHDの障害は、そうでなければ予期を可能にする手がかりを検出することの難しさを反映する傾向があり、ASDの障害は、知覚能力の高まりと新しい入力に対する指向性の弱さに直接関連し、ワーキングメモリへの刺激の保持時間が長く、社会・感情・実行機能の特徴も独特であるとされている。ADHDはASDと異なり、より即座に抑制の障害に結びつきます。ADHDの根本的な生理病理学的特徴である抑制障害は、ASD患者のコホートでは研究されていないことを想起することが重要である。ASDで観察されるような感覚処理の障害は、最終的に注意のプロセスに影響を及ぼす。したがって、これら2つの障害に見られる注意欠陥の原因は、非常に異なっているように思われる。
定量的脳波を用いた研究では、ADHDでは主にシータとベータの周波数帯域に関する非定型プロファイルが示され（17、19）、ASDでは主にアルファ、ベータ、ガンマの周波数帯域に関連するプロファイルが示されている（20）。ASDとADHDは、「4つの神経認知領域：注意処理、パフォーマンスモニタリング、顔面処理、感覚処理」において明確かつ重複した特徴を有している(14)。しかし、この2つの障害を比較したり、二重診断を考慮した研究はまだ行われていない。ADHDとASDの共起の神経基盤に関するさらなる研究が望まれる。
ADHDとASD患者の異なる神経心理学的プロファイルをよりよく理解するためには、視空間探索戦略を検討することが適切であると思われる。視空間能力に関して、Cardilloらの研究（21）では、ADHD患者は視空間処理速度がより重度に障害された異質なプロファイルを示したが、ASD患者と定型発達者は同様のプロファイルを示したという。また、Local-Global processing indexは、視覚構成的課題のパフォーマンスに基づいて、これらのグループを効果的に区別することができると著者らは述べている。したがって、視空間処理の様々な領域を考慮することで、各障害の神経認知的特異性をより詳細に理解することができるかもしれない。
ディスカッション
ASDとADHDは診断の際に区別がつきにくいということは、これまでにもしばしば文献で指摘されてきた。Mayesら（22）は、ASDの子ども847人とADHDの子ども158人を対象に、ASDの若者にADHDの症状がよく観察されたと報告している。注意欠陥、衝動性、多動性の評価は、あらゆる重症度のASD児とADHD-複合型児の間で差がなかったという。自閉症はADHDとは大きく異なるが、ADHD-Combined typeの中核症状、すなわち注意欠陥、衝動性、多動性は、自閉症の特徴でもあると思われる。ASDとADHDは、根底にある神経心理学的な「欠損」が類似していることを特徴とする神経生物学的疾患である。同様の観察は、Van der Meerらによってもなされている(23)。著者らによれば、ASDとADHDは、一つの包括的な障害の異なる症状である。彼らは、感情調節が重要な共通因子である1つの連続体が存在するという仮説を立てている。同様に、Ghirardiら(24)は、臨床的ASDとADHDの間に遺伝的重複が存在することを示し、ゲノム研究による重複の過小評価を示唆した。また、Van der Meerらは、ASDの症状を伴わないADHDの表現型を持つ子どもは明らかに同定できるが、その逆はありえないとしている。これらの観察は、注意障害がASDの固有の特徴であるという仮定を裏付けるものであった。Mayesらは、ASDとADHDの「注意障害」は似ているとすぐに結論づけたものの、この領域におけるASD児とADHD児の興味深い違いを報告しています：選択的注意は、ADHD-不注意型やADHD-複合型（21％）よりも、障害の重症度にかかわらずASD児（98％）に著しく多く見られるのだそうです。ADHDの子どもは、与えられた課題に注意を集中することが困難であるのに対し、ASDの子どもは、パズルの組み立て、読書、繰り返し描くことなど、自分の興味のある活動に集中する能力を持っているのです。その結果、著者らは、ASDとADHDは、かなり異なる特定の症状によって区別することができるという結論に達した。ADHDでは自閉的症状はほとんど見られないが、自閉症では特によく見られる特定のADHDの症状がある。したがって、自閉症の定義には、ADHDの症状を反映する、あるいは重複する症状を考慮する必要があり、それによって、症状の強さがスペクトラムに沿って変化するASDの臨床的現実と、その神経生物学的現実、すなわち臨床症状が表現する皮質機能障害の両方をよりよく表現することができると主張するものである。
また、Mayesらは、注意、ワーキングメモリー、処理速度、図形運動能力を評価する神経心理学的検査の成績について、正常な知能を持つASD、ADHD-複合型、ASD-不注意型の子どもたちの間に有意差はないことを明らかにした。
一部の研究で示唆されているように、実行機能だけを考えてASDとADHDの併存が本当に成立するのだろうか(3)。Carter Lenoら（25）は，ADHDと典型的に関連する複数の実行機能の障害がASDの人にも見られると報告している。実行機能の神経心理学的評価は，症状の複雑さを十分に説明するものではなく，さらなる脳機能を考慮した幅広い研究が，診断に不可欠な臨床データをより多く提供する可能性がある。Carter Lenoらの研究は、ASD、ADHD、反抗挑戦性障害のサブグループを識別するための実行機能探索の限界を強調した。著者らは、10歳から16歳の青少年を対象に、定型発達群（N=43）と、臨床的にADHD（N=21）、反抗挑戦性障害（N=26）、ASD（N=41）と診断された3群の、ゴー・ノー・ゴーとスイッチ課題のパフォーマンスを評価し、反応時間変動の増加など、ADHD、反抗挑戦性障害、ASD群に共通する欠損が検出された。ADHDと反抗挑戦性障害の症状を統制した後、反応時間変動の群間差は有意でなくなった。スイッチ課題によって評価される認知的柔軟性についても、群間差は観察されなかった。ASD群のみ、定型発達群に比べ、反応抑制と早期反応性に障害がみられた。このように、Carter Lenoらは、ADHDに見られると特に言われている実行機能の障害は、ASDにも見られると結論付けている。このことは、自閉症における注意力障害の特徴を探り、正確に定義する必要性を強調している。これらの特性、その原因、その結果は、より正確にその特異性を表すために、ASDの定義に含まれるべきものである。
これらの結果は、ASD児は定型発達児に比べ、ADHD症状が有意に多く、学習行動も悪いと報告したRoselloら（26）の結果にも支持される。さらに、ADHD症状に伴う行動調節の問題や実行機能の低下は、ASD児の成績に有意な影響を与え、ADHD症状がASD児の学習行動に影響を与えることを客観的に示している。
ASDの注意障害として最もよく知られているのは、共同注意の低下である。また、特に運動技能との関連で、後の社会的コミュニケーション障害を生じさせると言われている(27-29)。最近の機能的神経画像研究により、感覚処理と注意が刺激の情動的影響によって調節される神経機構の影響が明らかになった。扁桃体は、感覚経路に沿った直接的・間接的なトップダウン信号の生成に中心的な役割を果たし、感情的な出来事がどのように表現されるかを形成している。これらの調節効果は「感情的注意」の特殊なメカニズムを実装し、知覚に関する他のトップダウン制御源を補うかもしれないが、それと競合する可能性もある(30)」と述べた。したがって、注意の能力を解釈する際には、認知的・感情的要素が注意と行動にどのように統合されるかを決定する脳の神経過程と時間-空間動態の役割を説明する必要があると思われる。これらの要素は、扁桃体機能不全が報告されているASD患者の注意能力研究の基本である。Lissら(31)は、感覚過敏は、過選択、過反応、過集中注意、根気強い行動、固定観念、優れた記憶力と関連するが、同時に社会性の大きな欠陥とも関連することを明らかにした。感覚を求める行動は、過集中の注意と強く結びついている。このような過剰な注意は、ADHDの不注意と間違われることがあります。
精神運動性興奮に関しては、ASD患者の覚醒システムは非定型であり、その過剰な興奮状態は、脳幹による皮質の過剰な活性化と変動する活性化の両方を反映していると推測されている。この仮説は、黒質（定型発達の原因）および中脳辺縁系（対人関係や知覚の障害の原因）経路におけるドーパミン作動性過活動として、より多くの支持を得ている。この仮説は、自閉症のすべての症状に対するドーパミン拮抗薬と作動薬の有効性を説明するものである。以上のことから、自閉症の診断基準の中に過集中の特性を含める必要があることが確認された。過集中は、ASD患者における長距離非連結性を指摘するMEG研究(32)によっても示唆される次元である。
Mundyら（33）は、共同注意は、前方（前頭前野と島皮質）と後方（側頭葉と頭頂葉）の両方の神経ネットワークを含む分散型皮質システムの機能発達に重要な役割を果たすと説明する。したがって、早期の共同注意の障害は、相互および外部感覚データの統合のあらゆる側面に直接影響を及ぼし、皮質処理を変化させる。興味深いことに、ASD患者は注意の方向づけが遅いと言われている。Harrisら（34）は、ASD児において、視覚刺激に対する注意の方向づけの遅れは、MRIで評価した小脳低形成の重症度と相関があることを示している。他の脳領域の大きさとの相関は認められなかった。ASD患者の特異な認知特性を解釈する際には、小脳の役割に特に注意を払う必要がある。このことは、ASDの神経認知過程をより広く理解し、神経生物学的事実をよりよく反映する臨床的視点を提供することになると思われる。
おわりに
現在までのところ、ASDとADHDの併存性に関する研究結果はまちまちであり、これらの疾患の生理病理学的併存性を臨床的に説明することはできない。併存症について語るとき、我々はむしろ、すべてのASD児に存在する、機能障害を伴う注意特性の重症度について述べているのではないだろうか？
これらの研究自体が、併存する障害と診断された子どもはより重度のASDであることを示している。このことは、著者らが結論付けているように、ASDとADHDの併存というよりも、ASDに典型的な大きな注意欠陥の原因と結果が、これらの患者のプロファイルの原因であることを示唆している。もしそうであれば、この注意の特性はASDの臨床的定義と記述に含まれるべきものである。ADHDの説明の代わりに、これらの神経認知の特異性についての別の病因論的な視点を採用し、観察される様々な脳の障害をより完全に説明することができるかもしれないのである。私たちが示したように、ASDの子どもたちは、一次的な注意欠陥よりも、注意能力の亢進によってより大きな影響を受けるが、後者は彼らの臨床症状によって誤って（そして危険にも）示唆されることがある。したがって、これらの重要な神経心理学的特徴を最もよく分節化し、分析するための新しい臨床的および電気生理学的手段を開発することが急務であることを強調するものである。このことは、特にIPSC株や動物モデルで併発症をモデル化する際、また治療法を最適化する際にも極めて重要であると考えられます。
ASDで観察される注意の特異性とその結果は、ユニークな脳機能の直接的な反映であり、精神医学における多面的診断の有効性に再び挑戦するものである。注意欠陥は、複雑な精神疾患を特徴とする相当数の神経疾患や遺伝性疾患の重要な行動表現型である。このような欠陥と自閉症のユニークで非常に異なった注意の特徴を混同するところに間違いがあるのではないか？言い換えれば、誤った一般化をすることによって、障害の注意の特徴を無視しているのだろうか？
これらの特性についてさらに説明することは必要であるが、ASDはそれ自体が重要な臨床症状であり、この障害の定義に含まれることを正当化し、その診断に十分である可能性はないのだろうか。
