嚥下障害のマネジメント
嚥下障害マネジメントの最近の進歩
ジョセフ・トリッグスほか F1000Res.2019.
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6719674/#!po=10.3774
引用元
概要
嚥下障害とは、文字どおり「食べることの障害」である。しかし、臨床の場ではより正確に、食物や液体が食道や胸部に詰まる感覚と表現される。この感覚が痛みを伴う場合はオディノファジア、持続的な閉塞感やボーラス貯留を伴う場合はフードインパクションに分類されます。研究や技術の進歩により、私たちはこの愁訴に関連する病因や根本的な病態生理についての理解を深め続けています。しかし、今のところ、我々の臨床アルゴリズムは、嚥下障害を閉塞性嚥下障害、食道運動障害、機能性嚥下障害の3つに分類し、内視鏡検査とマノメトリー検査に重点を置いています。ここでは、現在の臨床診断における重要なピットフォール、新たに提唱された食道運動障害の基礎メカニズム、診断と治療に役立つ開発技術について概説する。
キーワードEGJOO、FLIP、嚥下障害、食道、ジャックハンマー、マノメトリー。
利益相反に関する声明
競合する利益JEPはCrospon社のストックオプションを持ち、Medtronic社およびSandhill Scientific社のコンサルタントを務め、Medtronic社から助成金を受け、Medtronic社、Sandhill Scientific社、武田薬品、AstraZenecaから講演料を受領しています。JRTは、競合する利害関係がないことを宣言している。Mario Costantiniは、Joseph R. TriggsおよびJohn E. Pandolfinoと、過去3年間に1つのコンソーシアム論文で共同研究していますCompeting interests:John Clarkeは、John Pandolfinoと共に、2018年のスタンフォードの食道運動不全シンポジウムに参加しました。競合する利益Rami Sweisは、Joseph R. TriggsおよびJohn E. Pandolfinoと、過去3年間に2つのコンソーシアム論文で共同研究しています。
はじめに
嚥下障害は、ボーラス通過障害の原因となる機械的または炎症性プロセスの証拠の有無と、その部位に基づいて区分される。最初の分類は、口腔咽頭の病因があるか、異常が上部食道括約筋より下にあるかということに焦点が当てられている。この中咽頭嚥下障害と食道嚥下障害の区別は、通常、嚥下時の即時誤嚥や咳の有無、鼻咽頭逆流、声の変化、開始時に協調しない嚥下があるという認識などの他の症状に焦点を当てた注意深い病歴から知ることができる。食道嚥下障害では、症状をのどに限局すると、しばしば誤解を招くことがある。胸部での著しいボーラス貯留や収容不良は、咽頭の閉塞と混同されることがある。脳神経機能の検査を行い、患者が水を飲み込んだり、固形物を食べたりするのを観察することは非常に有用である。中咽頭嚥下障害が疑われる場合は、言語聴覚士によるビデオ透視嚥下検査を行い、欠損部を特定する必要がある2.
食道嚥下障害が疑われる患者には、上部内視鏡検査を行うべきである。この検査は機械的閉塞や炎症プロセスを除外するのに役立ち、また食道運動障害である可能性を示す証拠となる。実際、食道症状に対する治療法としては、まず上部内視鏡検査が行われ、治療可能な病因の同定や悪性腫瘍の除外に役立っている。病歴は悪性腫瘍のリスク評価や運動障害とメカニカルプロセスの鑑別に役立つが、内視鏡検査は避けて通れない道である。様々な食道画像プロトコルを用いたX線検査は、はっきりしない症例の評価に有用である。しかし、この方法を最初の検査として用いることは、費用対効果が悪く、食道画像が陽性でも陰性でも内視鏡検査が必要となり、治療が遅れてしまう3.内視鏡検査は、原因不明の狭窄や炎症が疑われる場合に、狭窄の治療や生検を行う機会である。食道炎（逆流性食道炎、好酸球性食道炎（EoE）、ピル食道炎、扁平苔癬など）、狭窄・腫瘤、大きな裂孔ヘルニアを認めない患者には運動機能検査を行うべきである（図1）。標準的なアルゴリズムは、患者の症状を説明する運動障害を除外するために高分解能マノメトリー（HRM）を行い、症状の原因となっている運動異常に対して治療を行うというものである。このプロセスは、アカラシアとそのサブタイプを特定することに重点を置いており、精度の高い治療を提供することが可能である4。大きな運動異常のない患者さんでは、機能的嚥下障害が認められることが多く、神経調節薬や行動療法が行われます5。
図1. 
図1.
食道嚥下障害を呈した患者の治療アルゴリズム
嚥下障害の管理アルゴリズムはこの10年間で劇的に変化したわけではないが、インピーダンス技術や内視鏡的介入を用いた診断検査に大きな進歩があり、運動障害の病態に関しても興味深い観察がなされている。したがって、このレビューの目的は、これらの最近の進歩に焦点を当て、それらがどのように疾患過程の理解を向上させたかを議論することにある。嚥下障害を呈する可能性のある各疾患の完全な説明はこのレビューの範囲を超えており、代わりにこのアップデートは、これらの疾患の中で進化しつつある、我々の管理戦略を改善しうるいくつかの重要な落とし穴と概念に焦点を当てることになる。
診断名
内視鏡陰性嚥下障害における食道運動機能評価に焦点を当てた最も重要な技術はHRMである。この技術は10年以上前に導入されて以来、進化を続けており、この間、食道機能の分類体系やバイオマーカーに大きな変化があった。現在、食道運動機能障害の分類に用いられているのは、Chicago Classification（CC）6という分類法である。この分類法は、運動アーチファクトを低減し、圧痕をより直感的な圧力トポグラフィーに変換することにより、マノメトリック技術の向上に大きな影響を与えたが、この分類法を臨床で使用するには限界があり、もし認識されないと誤診や不適切な介入につながる可能性がある。CC 3.0では、収縮と加圧のパターンを記述することに重点を置き、食道の正常な前向性空洞化を促進する4つの特定の要素に基づいてこれらを分類しています。これらの構成要素は、従来のマノメトリーによってもともと概念化されていたものを反映していますが、嚥下時の食道胃接合部（EGJ）開口ダイナミクスをより正確に評価すること、脱腸抑制の観点から蠕動のタイミングをより適切に記述すること、収縮性圧力波によるボーラスの推進に関してより詳細に記述することに重点を置いています。統合弛緩圧（IRP）は、下部食道括約筋（LES）が閉じているときの接触圧とLESが開いているときの腔内圧によって生じるEGJを流れる抵抗力を測定することができます。遠位潜時（DL）インターバルは、移行部より下の平滑筋収縮のタイミングを測定することにより、脱腸抑制が損なわれていないかどうかを評価するものである。移行部の手前、あるいはその直後に起こる早期の収縮は、潜時間隔が4.5秒より短いとボーラスの分断（コークスクリュー食道、ロザリオビーズ食道）につながる。蠕動波の推進機能は食道が5cm以上の隙間なく、シームレスなアンテイグレード方向で管腔閉鎖を維持できる程度の強さで評価することができる。平滑筋の収縮の強さは遠位収縮積分（DCI）を用いて測定し、波面の完全性は20mmHg等圧線輪郭以下の蠕動運動途絶の測定値を用いて測定する。CCは、これらの新しい指標（IRP、DL、DCI、蠕動性断端）について、無症状対照者の正常上限を決定し、これを嚥下障害の大規模な患者集団に適用することによって作成されたものである。
シカゴ分類の限界
CCはマノメトリック技術を進歩させたが、このアプローチには限界があり、食道運動障害の診断に悪い影響を与える可能性がある。まず、この分類法はIRPの精度に大きく依存しており、この指標は位置やセンサー技術に依存するため気まぐれになることがある。したがって、食道胃接合部流出路閉塞（EGJOO）の診断には慎重な解釈が必要であり、この指標だけで介入を決定するべきではありません。さらに、CCはマノメトリー検査のメタデータを無視しており、それらは規範範囲データに基づき、たった10回の仰臥位嚥下を使用して作成されている。確かに、嚥下間または誘発操作中の痙性または非協調性収縮の証拠は、運動機能の解釈において考慮されるべきです。最後に、食道裂孔ヘルニアや外反圧迫などの解剖学的問題、EGJや食道壁での微妙な閉塞がCC診断に類似した運動パターンを作り出すことがあるので、無症状のコントロールで見られる以上の異常運動パターンは必ずしも真の一次運動障害と一致するわけではありません。
食道胃接合部流出障害
EGJOOは、進化したアカラシア、機械的閉塞、IRP測定に固有の問題に関連したアーチファクトを持つ患者からなる異質な診断群である。IRPの上昇は体位アーチファクトまたはカテーテルの極端な屈曲に関連するものであり、体位変換によりIRPは正常化することがある。したがって、このアーチファクトがEGJOOの診断に誤導していないかどうかを評価するために、仰臥位と立位の両方でIRPを測定することが極めて重要である7.HRMには、真の閉塞の可能性を高める補完的な所見がある。例えば、コンパートメント型の眼窩内圧の証拠、ボーラス通過性の悪さ、収縮亢進の併発である。しかし、これらの所見は流出閉塞を確認するのに十分な精度であるとは示されていない。バリウム錠を用いた時間差バリウム食道写真やEGJ開口部のFLIPパノメトリー評価など、他の検査が真の閉塞を確認する上で有用となりうる。これらの検査で真の閉塞を指摘されても、それが進化したアカラシアであるかどうかの判断は困難であり、困難かつ不明確な症例でアカラシア治療を検討する前にさらなる評価が必要な場合がある。断層撮影や内視鏡的超音波検査は有用であるが、機械的閉塞や偽性アカラシアの提示が疑われる場合（発症年齢が高い、体重減少が比例しない、内視鏡検査でEGJに異常がある）、嚥下困難で食道検査で明らかな閉塞が認められるEGJOO患者に限定すべきものである。
ジャックハンマー食道
EGJOOと同様、DCI値が8000mmHg*s*cm以上の嚥下が2回あることを基準に診断されるジャックハンマー食道は、非常に不均一な分類である。しかし、これらの基準を満たしたからといって、患者を侵襲的な治療に委ねるには十分な根拠がない。前述の通り、このパターンはEGJの閉塞と関連する可能性があり、胃食道逆流症（GERD）やEoEとの関連でもみられます。このような不均一性を考慮すると、筋切開術を行う前に、閉塞の除外と平滑筋弛緩剤の経験的投与に重点をおいた検査を行うべきである8。 Jackhammer食道と診断された患者の多くは、良性の経過をとる。特にGERDに対する手術前の検査で、このパターンが偶然に見つかった場合は、観察、経過観察も妥当であろう。現在のところ、閉塞性のジャックハンマー食道患者における真の一次運動機能障害と、嚥下阻害による反復性多峰性収縮や長時間のピーク後収縮などの特徴とを区別する基準はない。残念ながら、これらのパターンはいずれも、平滑筋収縮力の低下に焦点を当てた治療に反応する患者を決定するのに十分な予測値を持っていない。最近、原発性運動障害における円形筋の好酸球浸潤と炎症の役割に大きな関心が集まっており、診断のパラダイムにおいて、筋組織学のより積極的な評価につながる可能性がある9。
病態に関する知見の進展
好酸球性筋炎
EoEは嚥下障害の重要な病因のひとつであり、現在、米国における緊急の食物詰まりの第一の原因となっています10。この疾患は、食道壁の線維化とリモデリングを引き起こす慢性的な免疫/抗原介在性の好酸球性炎症反応と関連しています11。この患者群における嚥下障害の原因は、機械的な内腔の狭窄に関連していると考えられていますが、EoEが運動機能障害と関連していることを示す証拠もあります12。実際、EoEと診断された患者さんにおいて、コルチコステロイド治療後に古典的なアカラシアのパターンが消失したという症例報告も発表されています13。また、好酸球が粘膜を越えて食道の平滑筋に浸潤し、大きな運動障害を呈している患者さんがいるという証拠も出てきています14。アカラシアに焦点をあてた研究では、筋切開や食道切除の標本に好酸球性炎症性神経節炎が高率に認められたと報告されている。同様に、ケースシリーズでは、経口的内視鏡下筋切開術（POEM）を受けたジャックハンマー食道患者の生検から好酸球が高濃度に浸潤していることが報告されている15。これらの研究では、円形平滑筋内に神経毒性や細胞毒性を持つ好酸球由来の分泌物が存在することも報告されており、この発症メカニズムの生物学的な信憑性がさらに高まっている16, 17.これらの作用が正常な蠕動運動に関連する腸管ニューロンを標的にして破壊するか、あるいはこの炎症反応が収縮亢進を促進する他の因子を放出させることが考えられる。
上記のデータはこの興味深い仮説を間接的に支持しているに過ぎないが、アカラシアやジャックハンマー食道のステロイド療法を開始する前に、より多くの証拠が必要である。将来的には、これらの異常が本当に病原性であり、基礎疾患状態とは関係ないのかどうかを評価するために、前向きな研究を行う必要がある。
オピオイド食道
オピオイドが胃、小腸、大腸の運動性に及ぼす影響は文献で十分に説明されており、ほとんどの医師はオピオイドが便秘を引き起こし、腸の通過性を低下させることを理解している18。同様に、オピオイドは食道運動にも同様のメカニズムで影響を与えると考えられ、この効果については様々な薬理学的介入試験により研究されている19。1996年、Penaginiらはモルヒネとナロキソンの食道運動機能に対する影響について報告した20。その結果、嚥下時のLES残圧はオピオイドにより上昇し、LES弛緩時間および弛緩率は減少することが示唆された。さらに、蠕動運動速度は増加したが、収縮振幅の変化はごくわずかであった。これらの所見は、対照群に少し異なるプロトコルを用いた他の研究でも一貫して認められていることから、オピオイドは食道蠕動運動とLES弛緩の抑制成分を変化させる可能性があると思われる。さらに最近、Mayoの研究チームは、マノメトリー検査時にオピオイドを使用していた、あるいは検査の24時間以上前から使用していなかったオピオイド使用者121人におけるCC診断の有病率について報告した21。その結果、III型アカラシアとEGJOOの両方が、少なくとも24時間以上オピオイドを中止した患者と比較して、現在オピオイドを使用している患者でより一般的であることが判明した。
これらの結果は、オピオイドの使用は食道運動を変化させる可能性があり、食道マノメトリー検査を受けた患者において主要な運動障害の発生率が高くなる可能性があることを示唆している。これらの影響がオピオイドの使用中止により消失するか、オピオイド拮抗薬の投与により正常化するかは不明である。しかし、これらの悪影響を理解することは、オピオイドを使用している嚥下困難な患者を評価する際に重要である。
運動パターンの分類は、従来は収縮と加圧のパターンの評価に限られていたため、ボーラス通過と食道内腔径の評価にインピーダンス技術を取り入れることは、運動評価にとって自然な流れであった。さらに、初期のインピーダンス法は、ボーラス通過の単純な二項対立的評価であり、客観的および主観的な結果に関して、ほとんど識別情報を提供することができなかった。その後、HRMを補完する2つの新しい技術、高分解能インピーダンスマノメトリーとFLIPパノメトリーが登場した。
高分解能インピーダンスマノメトリー
インピーダンス評価は15年以上前からマノメトリと連動していましたが、嚥下障害に関連した食道機能検査にインピーダンスが与える影響はごくわずかでした。インピーダンスがHRMと融合し、HRMと同様の方向で構成されるようになって初めて、管腔内インピーダンス記録のインパクトが認識されたのである。この方法の初期のパイオニアはTaher Omariの研究室で、最初の研究は、小児患者の誤嚥の非放射線学的評価ツールとして、咽頭食道セグメントを横切るボーラス通過ダイナミクスを評価することに焦点を当てたものであった22.このグループは、このアプローチを成人集団と食道に進め、自動インピーダンスマノメトリー（AIM）プラットフォームを作成し、ボーラス膨張と同時に食道内圧のマーカーとしてインピーダンス信号に注目した新しい評価指標を開発した23。彼らはこれらの測定基準により、嚥下障害の症状を予測することができ、また症状のある機能性嚥下障害患者と噴門形成後の患者をよりよく識別できることを示すことができた24。他の研究者たちは、蠕動運動の抑制成分を評価するためにこの方法を改良しており、この方法はおそらくさらに進化して、体積流量の推定が可能になると思われる25。
これと並行して、Northwesternグループは、食道インピーダンス積分（EII）とボーラスフロー時間（BFT）を開発し、現在のインピーダンスマノメトリー併用アルゴリズムにより定量性を持たせる新しい技術の探求を始めた26, 27.EIIは、インピーダンスの低下が体積膨張に関連するという概念に着目し、嚥下波の時空間領域における累積インピーダンス信号の計算を開発することで導き出されました。この研究の結果、EIIは透視検査や簡易食道嚥下障害質問票の症状スコアと相関があり、これはCC28に使用した標準的なHRM指標より優れていることが示唆された。同様のアプローチでEGJに焦点を当て、研究者らはBFTをEGJ開口部の時間測定として概念化し、ベースラインの90％以上のインピーダンス低下をボーラス存在のマーカーとして用い、優先的な流量勾配が存在する時間を決定している。この指標はIRPやEGJ底部圧よりもボーラスの滞留や症状の予測に優れていた28。嚥下時の内腔形状を予測する上で、内腔インピーダンスの役割をより詳細に評価しようとする新しいアプローチも視野に入ってきている。
機能的内腔イメージプローブパノメトリー
FLIPパノメトリーは、インピーダンスプラニメトリーを応用したもので、高解像度の方向に構成されたセンサーを用いて、食道内腔の3次元画像を提供します29。内腔寸法のデータと圧力センサーを組み合わせることで、直径/体積の圧力変化を評価し、拡張性やコンプライアンスなどの食道の機械的特性を測定することができる。この技術は、標準的な上部内視鏡検査で患者を鎮静化した状態で実施される。この方法は、EGJの伸展性を評価することに重点を置いており、アカラシアや術後閉塞におけるEGJ機能に関する有用な補完的情報を提供することが示されている 30, 31.最近では、この技術を応用して、持続的な体積膨張に対する食道運動機能を評価することができるようになりました32。容積応答は二次的な拡張を介した収縮活動を誘発し、これは直径の測定値をカラートポグラフィーに変換し、時空間の直径変化を示すことで視覚化することが可能である。直径の減少は収縮を表し、これらの収縮はその方向と内腔を閉塞する能力に基づいて評価することができる。約6〜8秒間隔で繰り返し起こる前向きの収縮は、持続的な容積拡張に対する正常な反応と考えられ、このパターンはHRMにおける正常な蠕動と関連している（図2）。収縮は逆行性に起こることもあり、このパターンは痙性障害、EGJ閉塞、慢性オピオイドなどの状況下で見られるものである。収縮を誘発できない場合は、無蠕動や弱い蠕動に関連し、拡張や萎縮に関連する筋原性機能障害やトリガーの障害に関連する神経原性機能障害を表している可能性があります。これらのパターンと既に検証された EGJ 開口評価法を用いると、その反応パターンは CC と同様の運動性分類スキームに概念化できる（図 2）33.この装置は現在、嚥下障害の管理における補完的なツールとして使用されていますが、患者を鎮静化した状態で運動性とバイオメカニクスの両方の測定ができるというユニークな利点から、将来的には食道疾患の管理におけるより主流の診断ツールになる可能性があります。
図2. 
図2.
高解像度マノメトリーパターン（上）と対応する機能的管腔イメージングプローブのパノメトリーパターン（下）。
介入方法
口腔周囲食道筋切開術
過去10年間、粘膜下層用内視鏡は治療用内視鏡医の新たな武器として発展してきました。これらの技術により、POEMは、空気圧拡張術、腹腔鏡下ヘラー筋切開術と並んで、アカラシアの3大治療法の一つとして急速に採用されている34, 35.POEMは2007年にPasrichaらが胆道拡張バルーンを用いて粘膜下トンネルを形成し、その後ニードルナイフを用いて円形筋切開を行った動物モデルで紹介された36。2008年には、井上らがヒトで初めてPOEMを行い、アカラシアの治療として17例のケースシリーズを発表した37。POEMは合併症のないアカラシアに対して初めて行われたが、現在、正式な適応に関するコンセンサスはなく、アカラシア（3つの臨床サブタイプすべて）、非アカララシア性運動障害（遠位食道痙攣、EGJOO、ジャックハンマー食道）、アカラシアに対する過去のLES標的治療失敗後など様々な治療適応について研究が行われてきた38。この方法はまだ成熟していないが、90％以上の患者が臨床的な改善を報告しており、有望な成績である39, 40。
概要
嚥下障害の病態生理と基礎的メカニズムに関する我々の理解は、患者の評価と臨床的判断に用いる技術とともに進化し続けている。しかし、今のところ、内視鏡陰性嚥下障害における機械的閉塞や悪性腫瘍の除外、食道運動障害の診断には、引き続き内視鏡検査に頼っています。近い将来、FLIPのような新しいテクノロジーが運動性検査を内視鏡検査の指標とし、治療を迅速化し、患者の表現型を改善する可能性を持っている。また、HRMも進化しており、難しい境界例や痙性障害の判定に役立つと思われます。さらに、好酸球がEoE以外の食道運動障害にも真に関与しているとすれば、内視鏡的超音波検査や内視鏡的粘膜剥離術を用いた深部筋生検がより大きな役割を担うことになるかもしれない。このように、嚥下障害の管理は新しい技術と並行して急速に進化している。
