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ADHDとASDのコンソーシアム神経科学ENIGMA

注意欠陥・多動性障害と自閉症スペクトラムのコンソーシアム神経科学。ENIGMAの冒険
Martine Hoogman et al. Hum Brain Mapp.2022 Jan.
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8675410/
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概要

神経画像は、過去数十年にわたって注意欠陥・多動性障害(ADHD)や自閉症スペクトラム障害ASD)の人々の脳構造と機能を研究するために広く用いられてきた。これらの障害のニューロイメージング文献の主な欠点の2つは、採用されたサンプルサイズが小さいことと、使用された方法の異質性である。2013年と2014年に、ENIGMA-ADHDENIGMA-ASDのワーキンググループがそれぞれ、これらの制限に対処するという共通の目標を持って設立された。ここでは、これらのワーキンググループがこれまでに完了し、現在も進行中のプロジェクトについて、説明的なレビューを提供する。ADHDASDは、精神医学の診断分類が暗黙のうちに階層化されているため、疾患の発生にかなりの重複があるにもかかわらず、この分野はほとんど孤立した状態で発展してきた。ENIGMA-ADHDと-ASDのワーキンググループの協力は、この2つの疾患の神経画像研究をより密接にすることを目的としています。皮質下および皮質構造に関する症例対照研究の結果、効果量は小さいものの、皮質下容積がASDADHDで同様に影響を受けることが示された。皮質構造の解析では、それぞれの障害に特有の差異が確認されたが、特に皮質の厚さにおいて、両者にかなりの重複があることも確認された。現在、脳の側方性、症例対照の予測、解剖学的不均一性など、別の研究課題を検証しているところである。ENIGMAの共同研究の目的を達成するために、新しいアイデアとフォローアップの分析が続けられ、より多くの画像診断法(拡散MRIと安静時機能MRI)、他の大規模データベースとの共同研究、二重診断のサンプルなどが含まれています。

キーワードADHDASDENIGMA、大脳皮質、ニューロイメージング、皮質下ボリューム。

1.はじめに

最も頻繁に診断される神経発達障害の2つは、注意欠陥・多動性障害(ADHD)と自閉症スペクトラム障害ASD)であり、それぞれ子どもの5~7%、1~2.8%に発症する(Bairdら、2006;Faraoneら、2015;Thomas、Sanders、Doust、Beller、& Glasziou、2015;Xuら、2018)。両障害とも、生涯にわたって持続する可能性がある(Nylander, Holmqvist, Gustafson, & Gillberg, 2013)。ADHDは、年齢不相応な、不注意および/または多動性/衝動性の障害および持続的なレベルを特徴とし(米国精神医学会、2013)、ASDは、コミュニケーション、社会的相互作用スキルの障害、および反復および制限的な行動を特徴とする(米国精神医学会、2013)。2013年に『精神障害の診断と統計マニュアル』第5版(DSM-5)が出版されるまでは、ASDの診断があるとADHDの診断が除外されていました。したがって、両疾患の二重診断が公式に存在することはなかった。そのため、両疾患の研究分野は、ほとんど孤立して発展してきました。しかし、現在のDSM-5の診断ガイドラインでは、その二重診断が認められており、ADHDASDの重複を研究する新しい研究分野が台頭してきています。近年の研究では、ADHDASDの子どもに最もよく見られる併存疾患であることが示されており(Joshi et al., 2017)、ASDの子どもの40~70%がADHDを併存している(Joshi et al., 2017; Kaat, Gadow, & Lecavalier, 2013; Salazar et al., 2015)。ADHDの子どものうち、15~25%が臨床的に関連するASD症状を示し(Cooper, Martin, Langley, Hamshere, & Thapar, 2014; Kotte et al., 2013)、12%がASD診断の基準を満たしている(Jensen & Steinhausen, 2015)。また、大規模な双子研究により、ASD患者は一般集団よりもADHDである確率が非常に高いことが示された(OR = 22.33)(Ronald, Simonoff, Kuntsi, Asherson, & Plomin, 2008)。別の双子研究では、2つの障害のうちの1つと診断された子どもは、完全な併存診断がない場合でも、もう1つの障害の特徴を示すことが多いことが示されました(Ghirardi et al.、2018年)。

ADHDASDは、母集団において両疾患が頻繁に共起することに加え、社会化やコミュニケーションの領域において、その病態や現象が一部重なる(例えば、[Antshel, Zhang-James, & Faraone, 2013])。臨床サンプルとコミュニティベースのサンプルの潜在クラス分析では、ADHDADHDASDASDADHDASDの4つの異なる患者群が解離し、真ん中の2つの患者群は、どちらかが臨床像を支配して、両方の障害の症状を示していました(van der Meer et al.、2012)。これらの知見から、ADHDASDは同じ包括的な障害の異なる現れとみなすことができ、それぞれの診断は複雑な多変量形質の極限を表し、ほとんどの臨床例はADHDASDの症状の様々な組み合わせを呈するという仮説が生まれた(Antshel, Zhang-James, Wagner, Ledesma, & Faraone, 2016)。単一の包括的な障害についての仮説を立てなくても、ADHDASDの両方の中核的特徴-特に不注意と社会的欠陥-が重なり、ADHDASDの特徴に関連する認知・行動特性において、完全ではないが部分的に重複したパターンが見られることはよく認められている(Rommelse, Geurts, Franke, Buitelaar, & Hartman, 2011; Truedsson, Bohlin, & Wålstedt, 2015; van der Meer et al, 2017)。このような仮説は、ADHDASDを対立する表現型として捉えることを放棄することにつながるだろう(例えば、Mayes, Calhoun, Mayes, & Molitoris, 2012)。

この2つの障害に共通する背景を考えると、ENIGMAADHDASDのワーキンググループで行われた研究は、両疾患に特有の神経生物学的側面と共通する側面の両方の理解を深めるために利用されるかもしれません。

1.1.ADHDASDの遺伝的背景

ADHDASDの共通性を示すさらなる証拠は、遺伝子の研究から得られている。遺伝的には、ADHDASDはともに複雑な障害であり、環境と遺伝的な感受性因子の影響を受けている。家族研究、双子研究、養子研究の結果は、ADHDASDの両方が高い遺伝率(それぞれ75%と90%;Faraone & Larsson, 2019; Freitag, 2007)を持つことを示唆するように収束している。この遺伝性には,一般的な遺伝子変異と稀な遺伝子変異の両方が寄与しており(Sterstrom et al., 2019),この遺伝性の一部は,2つの障害で共有されている(Faraone & Larsson, 2019; Rommelse, Franke, Geurts, Hartman, & Buitelaar, 2010; Ronald & Hoekstra, 2011)。共通の遺伝子変異を考慮すると、大規模なゲノムワイド関連研究(GWAS)メタアナリシスにより、ADHDASDは遺伝的に有意な相関があることが確認された(37%;Lee et al.、2019)。同様に、一般集団においても、ADHDASDの遺伝的背景は、幼少期から思春期を通じて一部共有されていることが明らかになった(Stergiakouli et al.)強い効果量を持つ希少な変種は、比較的少数の人のみでASDまたはADHDを直接説明するが、そのような変種の多くは、それぞれの障害または両方に寄与することが知られている(例えば、Sterstromら, 2019)。また、そのような稀なリスクバリアントによってヒットする遺伝子の多くは、ASDADHD(および他の神経発達障害;Cristinoら、2014;Schorkら、2019)が共有する生物学的プロセス(Bourgeron、2015)に収束すると思われます。これらのプロセスには、クロマチンモデリングと転写、タンパク質合成と分解、シナプス受容体と細胞接着分子、足場タンパク質に関与するものが含まれる(Luo, Zhang, Jiang, & Brouwer, 2018)。

1.2.ENIGMA-ADHDENIGMA-ASDの設立前のADHDASDの生涯にわたる神経イメージング

過去数十年間、多くの神経画像研究により、ADHDASDの人々の脳の構造と機能が調査されてきた。ADHDの文献の中で、ほとんどの研究は、子供だけでなく、ADHDの成人でも、多種多様な脳領域にわたる構造的な症例対照差を示した(Faraoneら、2015年;Frankeら、2018年)。さらに、集団におけるADHDの症状評価は、例えば大脳皮質の厚みと負の相関があることがわかった(Mousら、2014;Shawら、2011)。症例対照研究に基づく計5つのメタアナリシスでは、ADHDに関連する脳構造に共通する差異を明らかにしようとしている(Ellison-Wright, Ellison-Wright, & Bullmore, 2008; Frodl & Skokauskas, 2012; Nakao, Radua, Rubia, & Mataix-Cols, 2011; Norman et al, 2016; Valera, Faraone, Murray, & Seidman, 2007)。それらのメタアナリシスで最も一貫した結果は、対照群と比較して、患者の線条体の(一部の)体積が減少していることであった。これら5件の研究のうち2件は、ADHD患者と対照者の線条体の構造的差異が年齢の上昇とともに減少し、覚醒剤治療が脳体積の差異を正常化する効果と関連していることを報告している(Frodl & Skokauskas, 2012; Nakao et al.)この研究は、ADHDの病態における線条体の役割を強調するものであった。これらのメタアナリシスの限界は、併存疾患、薬物使用、年齢など、同定された脳の違いに対する個人変数の役割を調査する能力に限界があること、寿命の軌跡を見ることができないこと、などである。脳体積の縦断的研究は、ADHDの個人の脳の成熟の遅れを示唆しているが、成人期へのADHDの再発と持続に対する意義はまだ不明であるため、このような寿命の軌跡はADHDにおいて興味深いものである(Shawら、2007、2011)。

ASDに関する研究の多くは、皮質下部の脳の異常の役割に焦点を当てている(Amaral, Schumann, & Nordahl, 2008)。より大きな(Turner, Greenspan, & van Erp, 2016)、より小さな(Sussman et al,2015)の線条体構造の体積が報告されている一方、ASDでは平均頭蓋内体積、総灰白質、皮質厚が高いことも以前に報告されており(Fombonne, Rogé, Claverie, Courty, & Frémolle, 1999; Haar, Berman, Behrmann, & Dinstein, 2016)、前頭葉と側頭葉においてより特異な皮質の影響(Foster et al.2015; Zielinski et al.2014) があることが分かっています。前頭葉線条体の体積の変化と前頭葉-線条体結合の乱れは、ASDの実行機能欠損説の重要な構成要素である(Di Martino et al, 2011; Langen et al, 2012)。一方、特に小児期における扁桃体積の異常は、ASDの社会性理論に関連すると考えられる(Baron-Cohenら, 2000)。しかし、これらの脳の形態的な違いの方向性や効果の大きさに関しては、神経画像に関する文献は一致していない(Nickl-Jockschatら、2012;Stanfieldら、2008)。ABIDEコンソーシアム(既存の13コホートからのMRIデータの公開データセット)の導入は、分析(Haarら、2016)がASDと脳形態学との非常に小さな局所的な関連性を示しただけで、おそらくASDにおける構造的差異の存在に完全に疑問を呈するように、既存の異質性の多くを減らすことができなかった。

いくつかの小規模な研究では、ADHDASDの脳構造の違いと重複を調べており、側頭・頭頂領域(Brieberら、2007)、下前頭皮質(Geurts、Ridderinkhof、& Scholte、2013)、小脳、脳梁(Dougherty, Evans, Myers, Moore, & Michael、2016)、さらに白質(Ameisら、2016)における脳の構造変化と重複することが報告されています。ADHDASD、コントロールの子どもにおける白質構成の研究では、ASD症状や不注意の連続測定(ただしADHDの全症状ではない)と白質構成の指標、特に脳梁の間にトランスディグノスティックな関連が認められた(Aoki et al.、2017年)。ADHDASD、コントロールの症例における固有結合性の分析により、大規模なネットワークレベルで共有されたメカニズムと異なる根本的なメカニズムの両方のエビデンスが見出された。共有された結合性の変化は楔前部に見られ、一方、ADHD特有の次数中心性の増加は右線条体淡蒼球で、ASD関連の次数中心性の増加は両側辺縁系領域で評価された(Di Martino et al.,2013)。全体として、ADHDASDの両方の症例を含む、十分に検出力のあるクロス・ディスオーダー研究は明らかに不足している(Rommelse, Buitelaar, & Hartman, 2017)。さらに、数少ない既存の研究は、子供のみに焦点を当て、生涯にわたるADHDASDの重なりはほぼ完全に不明なままである。

ADHDASDの脳画像に関する既存の文献を総合すると、まだかなりのギャップがあり、改善の余地があることがわかる。主な欠点は、サンプルサイズが小さいことと、使用された手法に大きな異質性があることで、この2つが画像所見の再現を難しくしているようだ。これらの欠点の少なくともいくつかを改善する機会は、ENIGMAコンソーシアムによって促進されている。過去10年間、このコンソーシアムは、遺伝子と脳画像データセットを組み合わせるためのプラットフォームを提供し(Adamsら、2016;Hibarら、2015、2017;Steinら、2012)、統一された前処理と分析パイプラインを使用して、サンプルサイズを大幅に増やし、方法論の異質性を低減するとともに、ADHDASDなどの異なる障害間の直接比較を可能にしました。ENIGMAの傘下には、2013年にADHD、2014年にASD研究のワーキンググループが設立され、以下のような狙いがあります。(a)研究間の所見の違いを引き起こす可能性のあるニューロイメージング研究の方法論的異質性を減らす、(b)ADHDASDの個人の(新しい)特徴を特定する力を高める、(c)ADHDASDの脳の特徴の生涯的な軌跡を横断的にマッピングする、(d) ADHDASDの脳研究に関する専門知識を結集し世界中の力を合わせてADHDASDにおける脳の理解を後押しする、です。両ワーキンググループの初期プロジェクトは、皮質下脳体積および皮質厚・表面積の解析に焦点を当てたものであった。

2.エニグマ-アドホックエニグマ-アズディの研究から得られた主な知見。皮質下と皮質の測定

ENIGMA-ADHDの最初のプロジェクトでは、側坐核扁桃体尾状核淡蒼球、海馬、視床被殻などの皮質下構造、および頭蓋内総容積(ICV)をADHD患者と対照患者で比較しました。これらの脳領域体積は、ENIGMAが提供するプロトコルに基づき、FreeSurferソフトウェアを用いてセグメンテーションされた。すべての参加施設は、ENIGMAから提供されたプロトコルに基づき、生データのセグメンテーションとその品質チェックをローカルに行った。解析と品質管理に関する詳細な手順は、ENIGMA のウェブサイト(http://enigma.ini.usc.edu/protocols/imaging-protocols/)に掲載されている。得られた出力は、各サイトからENIGMA-ADHDのコーディネーターに送られた。解析は、23の施設で収集された、合計1,713人のADHDの症例と1,529人の対照者(年齢範囲は4~63歳)を含むデータに対して行われました。横断的メガ解析では、サンプル全体と、小児(15歳未満)、青年(15~21歳)、成人(21歳以上)に分けて症例-対照の差異を検討した。年齢、性、ICVを固定変数、部位をランダム変数とした線形混合モデルが実行された。全サンプルの結果は、側坐核(コーエンのd=-0.15)、扁桃体(d=-0.19)、尾状核(d=-0.11)、海馬(d=-0.11)、被殻(d=-0.14)、ICV(d=-0.10)の総体積に有意だが小さな差があり、ADHDの被験者はコントロールと比較して体積が小さかった(Hoogmanら、2017)。フォローアップのメタアナリシスでは、メガアナリシスの結果が確認された。年齢群を考慮した場合、症例対照の差は小児においてのみ有意であった。精神刺激薬の使用や現在の併存疾患の影響は見られず、ADHDの重症度(症状数)の検出可能な影響もなかった。しかし、これらの変数の利用可能性は全標本の25-50%とばらつきがあるため、後者の分析に対する統計的検出力は低かった。

ワーキンググループの2番目の主要な分析は大脳皮質を対象とし、Desikan-Killianyアトラス(Desikan et al., 2006; Hoogman et al., 2019)の34領域のセグメント化で皮質の厚さと表面積が計算されました。皮質下プロジェクトの完了以来、ENIGMA-ADHDは、皮質プロジェクトに含まれる4,180人-2,246人のADHDと1,934人の対照被験者を含む36サイトに成長した。その結果、ADHDの子供と対照者の分析では、前頭部、帯状疱疹、側頭部の表面積が平均して小さく、最も若い子供たちのグループで最大のケースコントロール効果の大きさが示された。最大の効果は、総表面積(d = -0.21)において認められた。皮質厚の値は,対照群と比較してADHDの子どもでは楔状回と側頭極で低いことがわかった。思春期と成人群では、表面積と厚みの差は見られなかった。ENIGMA-ADHDは、オランダのロッテルダムにおける小児集団研究であるGeneration-R研究(White et al., 2018)と連携し、不注意の症状が総表面積と負の相関を示し、最初のENIGMA-ADHDの分析で有意なケースコントロール差を示した2領域の表面積も負の相関を示したことが明らかになった。つまり、10歳の子どもの非臨床集団サンプルにおいても、尾側中前頭回と中側頭回における症例対照効果が検出されたのである。同様の傾向は他の領域でも見られ、例えばENIGMA-ADHDサンプルの1つ(n = 506)では、NeuroIMAGE(von Rhein et al., 2015)と呼ばれ、ENIGMA-ADHD解析からの有意領域は、家族性効果を調べるために症例とその無症状兄弟、無縁の典型発達対照者の間で比較された。対照群と比較して、罹患していない兄弟は、尾側中前頭回、外側眼窩前頭回、上前頭回、および総表面積の平均値が低かった。しかし、平均値は影響を受けた兄弟と有意な差はありませんでした(Hoogman et al.、2019)。兄弟は遺伝子の50%を共有しているため、これらのデータは、ADHDで観察される皮質の違いに家族性要因、遺伝子および/または共有環境が関与している可能性を示唆しています。

ENIGMA-ASDワーキンググループでは、皮質下体積および皮質厚/表面積の解析から得られた知見を共同原稿として発表した(van Rooij et al.2018)。従った前処理および解析パイプラインは、ADHDワーキンググループの解析で使用されたものと同一であった。この一次解析には、合計52施設が含まれ、ASD症例1,571例と対照群1,651例が含まれた。横断的なASDのメガ解析は、全年齢層にわたって行われた。淡蒼球(d = -0.08)、プタメン(d = -0.10)、扁桃体(d = -0.08)、側坐核(d = -0.13)の皮質下ボリュームに小さいが有意な欠損が認められた。皮質分析では、領域および総表面積に検出可能な差はなかった。しかし、ASD症例では前頭葉の皮質厚が厚く、側頭・後頭部の皮質厚が薄かった(d = -0.21~d = 0.2)。年齢による影響は、すべての皮質下および皮質所見において一様であり、ASD患者と対照者の差は思春期頃に明確なピークを示すが、成人では正常化することが示された。

3.皮質下および皮質指標における AdhdAsd の症例対照研究間の重複と差異

ENIGMA-ADHDASDのワーキンググループの皮質および皮質下解析の主な結果を検討すると、いくつかの共通かつ明確なパターンを容易に観察できる(Hoogman et al.2017; Hoogman et al.2019; van Rooij et al.2018 )。皮質下体積分析では、両障害とも対照群と比較して、被殻扁桃体側坐核の体積が同程度に減少しており、両コホートは驚くほど似ていた(図1および表1参照)。皮質厚の測定でも、ADHDASDの出版物の間で、両疾患が側頭葉の皮質厚の低下と関連しているにもかかわらず、ASDのみが皮質厚の増加、特に前頭葉での増加を示したため、同等の効果を示した(図2参照)。ADHDの皮質分析から観察された最も強い効果は表面積であり、症例は対照群と比較して、有意に全体的に小さい表面積を示した(Hoogman et al.、2019)。これは、表面積の影響が観察されなかったASDの結果とは全く対照的である。これらの分析の限界は、ADHDコホートにおけるASDの症状/診断の完全なカバーがないことであり、その逆もまた然りである。

図1f:id:inatti17:20220103155911j:image
ADHDASDの両コホートにおける皮質下体積と総頭蓋内体積(ICV)のCohenのd効果量は、対照群と比較した場合。図はHoogmanら(2017)およびvan Rooijら(2018)から引用・翻案した。

表1f:id:inatti17:20220103155943p:image
表1
ENIGMA-ADHDおよびENIGMA-ASDにおける(サブ)皮質解析の所見のまとめ

図2f:id:inatti17:20220103160002j:image
図2
ADHDASDの両コホートについて、対照群と比較した皮質指標のCohen's d効果量。図は、Hoogmanら(2019)およびvan Rooijら(2018)から引用・翻案した。を示したFreesurferセグメンテーションのみ...

ADHDASDのワーキンググループの個別の分析における重複効果と固有効果のこれらのパターンに基づき、次の論理的ステップは、2つのワーキンググループの統合データでこれらの分析を繰り返すことであった。ENIGMAの異なるワーキンググループで共通の解析パイプラインに基づくメガ解析アプローチの主な利点の1つは、データの比較可能性である。最近のクロス障害解析では、3つの障害間で共有される効果および固有の効果を調べるために、ENIGMA-ADHDENIGMA強迫性障害(OCD)、およびENIGMA-ASDワーキンググループからの脳構造データを組み合わせた(Boedhoe et al.、2019)。解析対象は、ADHDの2,271人、ASDの1,771人、OCDの2,323人、対照の5,827人で、年齢別に小児(12歳未満)、青年(12~17歳)、成人(18歳以上)に細分化されました。その結果、ASDADHDの影響は小児期に最も強く重なり、ADHDASDの症例はともに皮質下領域の体積が全体的に低く、前頭葉と側頭葉の皮質厚が低いことが示された。しかし、効果の大きさは小さく、ほとんどが多重比較の補正に耐えるものではなかった。ADHDASD、OCDの症例を比較すると、ICVの総量に最も大きな差が見られた。ASDの子どもは、対照群とADHDやOCDの症例の両方と比較して、より高い平均ICVを示したのである。海馬の体積は、ADHDの子どもではOCDの子どもと比較して小さく、OCDとASDの成人では対照群と比較して小さかったが、この差はいずれも多重比較補正に耐えるものではなかった。皮質の厚さについては、ADHDの成人はASD、OCD、健常対照者と比較して、眼窩前頭部、下前頭部、帯状回の皮質の厚さが小さかった。これらの分析を総合すると、それぞれの障害に特有の皮質の特徴があることが示されたが、特に皮質の厚さを考慮すると、2つの障害の間にかなりの重複があることもわかった。皮質下体積はASDADHDの両方で同様に影響を受けていたが、すべての年齢区分での効果の大きさは非常に小さいままであった。

4.enigma-adhdenigma-asd における二次プロジェクト

ENIGMAの精神に基づき、共同研究内の研究者は、別の研究課題に取り組むため、あるいは新しい分析戦略や手法をテストするために、収集したデータについて追加分析を行うことが奨励されています。ENIGMA-ADHDENIGMA-ASDには、重複する目的を持つ4つのプロジェクトがあります。これらは、ラテラリティ機械学習、層別化、および仮想組織学に関するプロジェクトである。ENIGMA-ADHDの中では、さらに小脳に焦点を当てたプロジェクトも実施されました。これらのプロジェクトは様々な段階にあり、査読後に出版されたか、査読なしのプレプリントとしてbioRxivに投稿され査読結果を待っているか、あるいはまだ解析と執筆の段階にある。表2に各プロジェクトの概要を示す。

表2f:id:inatti17:20220103160029p:image
表2
ENIGMA-ADHDおよびASDワーキンググループによる発表済みおよび進行中の作業の概要

4.1.ENIGMA-ADHDENIGMA-ASDにおけるラテラリティ解析

ADHDASDのワーキンググループにおけるラテラリティプロジェクトは、罹患者集団における左右の構造的な脳の非対称性の変化を明らかにすることを目的としています。ADHDの文献におけるこれまでの知見とは対照的に、ENIGMA-ADHDラテラリティ研究では、尾状核における非対称性の証拠が示されなかった。小児、青年、成人における症例対照差の他のすべての脳非対称性解析では、多重比較補正に耐える有意な結果を示さなかった(Postema, Hoogman, et al.)前頭、帯状、下側頭部の皮質厚の非対称性の程度の変化は、ENIGMA-ASD laterality研究(Postema, van Rooij, et al., 2019)において観察され、ASDの被験者はすべての領域で非対称性の減少を示した。唯一の例外は左方被蓋の非対称性であり、ASDでは有意に増加した。

4.2.ENIGMA-ADHDENIGMA-ASDにおける機械学習結果

皮質下と皮質の両方のデータは、ENIGMA-ADHD(Zhang-Jamesら、2019)内の機械学習によって症例対照状態を予測するために使用された。サポートベクターマシン、ランダムフォレスト、K-Nearest Neighbors、およびgradient boosting分類器を用いて、サンプルの85%でモデルを推定し、サンプルの残りの15%を使用してモデルの精度をテストしました。その結果、ADHDと対照被験者の間で統計的に有意な識別が可能であることが示された。しかし、予測精度は大人で67%、子供で66%と比較的低いものであった。最も有益な構造は、当然のことながら、ENIGMA-ADHDデータの主解析で有意な症例-対照差を示した構造と重なる。ICV、表面積、およびいくつかの皮質下体積(Hoogmanら、2017;Hoogmanら、2019)。孤立した症例対照差を調べるのではなく、機械学習分析ですべての脳データを組み合わせることで、成人群は有意な症例対照差を示したことは心強いことである。子どものデータに基づくモデルは、成人サンプルにおけるADHDの状態を有意に予測し、その逆も同様であったことから、機械学習アルゴリズムが検出した構造的MRIの違いは、子どもと成人に類似していることが示唆された。予測値を上げるためには、より大きなサンプルサイズ、または他のデータモダリティ(例えば、拡散MRI、安静時機能的MRI)を追加することが必要であるかもしれない。あるいは、ASDのような他のコホート機械学習の結果を統合することによっても達成されるかもしれない。

ASDワーキンググループで進行中の研究でも、同じ機械学習ストラテジーが適用されている。解析の結果、予測精度の点ではほぼ同様の結果が得られ、予備的な精度は60%程度と低かった。しかし、ENIGMA-ADHDASDコホートを学習セットでマージしたときに、顕著な結果が生じた。予備的な結果では、学習セットにENIGMA-ADHDのデータも含めると、予測セットにおけるASDの診断に関する予測精度が有意に高くなることが示された。これは、この場合、対照群の数が2倍になることが一因と考えられるが、第3の診断カテゴリー(この場合はADHD)の例を学習することで、アルゴリズムが他の2つ(ASDと対照群)をより明確に解離できる可能性があるためであると考えられる。これらの予備的知見は、グループレベルでの脳の違いの効果量が小さくても、これらの形態的特徴には、高度なアルゴリズムが症例と対照群を解離させるために利用できる多くの情報があることを示しています。さらに、一般的な神経発達研究、特にENIGMAコンソーシアムにおいて、異なる疾患を研究する科学者間の協力の重要性を浮き彫りにしています。

4.3.ENIGMA-ADHDENIGMA-ASDにおける層別化分析

ENIGMA-ADHDと-ASDの両ワーキンググループが発表した脳の一次構造解析から得られた重要な観察結果は、任意の脳指標における高いグループ内分散であり、グループ間差の検出を困難にしていることだった(Hoogman et al.2017; Hoogman et al.2019; van Rooij et al.2018 )。我々は、集団レベルでは、異なる神経解剖学的プロファイルが存在し、それはより均質な神経解剖学的サブグループに対応するであろうという仮説を立てている。したがって、ENIGMA-ADHDおよびENIGMA-ASDの重要な副次的目標は、脳の構造データをサブグループに層別化し、これが症例-対照比較にどのように影響するか、またこれらのサブグループが固有の神経生物学的プロファイルを有するかどうかを調査することである。

皮質下体積の層別化の可能性を検討するために、2段階の解析を行った。まず、すべての被験者の皮質下体積を探索的因子分析(EFA)に入力し、9つの皮質下体積をいくつかの基礎因子に要約するために使用した。次に、これらの因子は、皮質下脳プロファイルにおいて異なる患者および対照集団内の特定のサブグループが存在するかどうかを確認するために、地域検出クラスタリング分析で使用された(Liら、2019年)。現在進行中の研究では、ENIGMA-ADHDASDの両データセットについて同様の分析が行われている。

EFAの結果、皮質下体積の変動は、男性では線条体大脳辺縁系視床の3つの主要因に集約されることが示されました。この因子構造は、症例と対照の両方に基づいており、ADHDコホートASDコホートの間で安定していた。また、男女間、女性の小児・青年・成人間で若干の差異が見られた。コミュニティ検出分析の結果、コホートはその後4つの別々のプロファイルに層別化でき、それぞれ線条体大脳辺縁系視床の各因子のユニークな負荷パターンに対応することが示された。さらに、これらのコミュニティは、ADHDASDの解析の間で安定しており、コミュニティ間の分布は、症例と対照の間で同等であることが確認された。このことから、4つのコミュニティそれぞれにおける症例-対照の差異を見ることができた。ADHDASDの症例-対照比較の効果量は、コホート全体よりも、4つの明確なコミュニティ内で有意に高かった。また、この研究は、コミュニティ構造が生涯にわたって変化し、成人期に1つのコミュニティが消滅する可能性があることを示した。この変化は、神経解剖学的多様性が年齢とともに減少する可能性を示唆している。ADHDASDの研究において、神経解剖学的構成における性差は非常に重要なテーマであるため、現時点では、ADHDASDコホートともに女性が少なすぎて、性別を考慮した十分に検出力のあるコミュニティ検出分析を行うことができませんでした。ENIGMAコホートのさらなる発展により、これらの解析が近いうちに可能になることを期待している。

本稿執筆時点ではまだ予備的な知見であるが、すべての結果は我々の主要な仮説を支持している。すなわち、脳構造に基づく集団内には比較的均質なサブグループが存在すると考えられ、これらのサブグループを考慮することにより、我々のケースコントロール解析の効果量を有意に増大させることができると考えられる。

4.4.ENIGMA-ADHDENIGMA-ASD、その他4つの疾患ワーキンググループのバーチャル組織学解析

神経画像研究により、異なる精神疾患の患者内において、大脳皮質の形態(厚さと表面積)に強固な違いが観察されている(Thompsonら、2020)。しかし、このような大脳皮質の巨視的な構造の違いの根底にある神経生物学的な変化はよく分かっていません。ENIGMA-ADHDおよびENIGMA-ASDコホートにおける群差のプロファイルについてさらなる洞察を得るために、我々は仮想組織学アプローチ(Patelら、2018;Shinら、2018)を採用した。これは、Allen Human Brain Atlasからの遺伝子発現の領域間プロファイルと、Desikan-Killianyアトラスの34領域にわたる皮質の厚さの違いにおける領域間プロファイルを関連付けることを伴う(Desikan et al.)仮想組織学により、皮質厚の大きな群間差を示す領域で、どの細胞タイプ(例えば、錐体、介在ニューロン、アストロサイト、ミクログリア、オリゴデンドロサイト)が濃縮されているかを推測することができるかもしれません。仮想組織学プロジェクトの目的は、6つの精神疾患ADHDASD双極性障害、OCD、大うつ病性障害、統合失調症)においてこのアプローチを採用し、これらの疾患における皮質厚のグループ差に共通または固有の神経生物学を特徴付けることである。

4.5.ENIGMA-ADHDの小脳解析

ENIGMA-ADHDの追加プロジェクトの1つは、ADHDにおける小脳の特異的な神経解剖学を調査することを目的としたものである。ワーキンググループの4つのコホートの共同イニシアチブ(Shawら、2018)は、小脳の様々な領域をセグメント化し、症例と対照のこれらの領域における成長軌跡を特定しました。1,656人の被験者(患者と対照者)のサンプルにおいて、髄質(小脳白質)の成長における診断上の差異が浮かび上がった。特に、ADHDの症例では、幼児期には定型発達群に比べ成長が遅く、幼児期後半には逆転することが示された。

5.5.エニグマ-アドホックエニグマ-ASDの長所、課題、限界

ADHDASDの脳画像分野におけるENIGMAコンソーシアムの主な強みは、既存のデータを共有することであり、その結果、この分野の経験と専門性がさらに統一されたことである。メタアナリシスを超えて、個々のテスト統計値を共有することで、他の方法では不可能だった、より洗練された分析を行うことができました。

ENIGMAのワーキンググループでは、参加メンバー全員が署名した覚書に記載された、明確なデータ管理、執筆、出版ガイドラインを設けています。これにより、すべての新しい分析のプロセスと結果の両方において、すべてのワーキンググループメンバー間の透明性が確保されます。ワーキンググループのオープンな性質は、新しいサイトやPIが定期的に参加するという雪だるま式の効果をもたらし、その結果、新しい分析ごとにより多くのデータが得られるようになります。ENIGMAの二次提案に関する方針は、すべてのワーキンググループメンバーが二次提案を提出できることを定めており、これはENIGMA-ADHDASDワーキンググループの異なるメンバーによって先導された、多くの興味深く重要な貢献につながったのです。前述したように、ENIGMAコンソーシアム(http://enigma.ini.usc.edu/protocols/imaging-protocols/)内の専用メソッドワーキンググループによって開発された、画像解析のためのオープンアクセスプロトコルの共有も強みとなっています。これらの詳細なプロトコルは、FreeSurfer 5.3を用いた定義された解剖学的領域への脳のセグメンテーションや品質管理手順を含み、異なる方法を使用することから生じるばらつきを取り除くのに役立ちます。一般に、症例-対照差を計算するために使用される統計モデルも、ワーキンググループ間で類似している。R の nlme パッケージを用いた混合線形モデルは、年齢、性、症例対照の状態を固定変数とし、「部位」をランダム因子として実装されている。ワーキンググループによって異なるが、より良いモデル適合を得るために、固定因子の交互作用をモデルに追加することもある。これはワーキンググループによって異なる。解析する脳指標によっては、グローバルヘッドサイズを考慮した共変量が追加される。皮質下体積プロジェクトでは、頭蓋内体積を共変量として追加し、皮質表面積プロジェクトでは、総表面積を共変量とした場合と共変量なしの場合で解析が行われた。

このような努力にもかかわらず、いくつかの課題と限界が残されています。ワーキンググループが直面する重要な困難の1つは、データそのものの性質である。レガシーデータとは、過去の研究や出版物から得られた既存のデータを指し、本質的にデータ収集や表現型決定のプロトコルの調和がとれておらず、さらに新しい研究に比べてフォローアップデータの取得が困難である。特に、原著論文の著者が退職し、新しい職位に就いた施設では、ローカルに保存された生の画像データへのアクセスを必要とする新しい解析を繰り返し組織することが困難であることが証明されたことがある。同様に、多くの異なる施設の人口統計学的および表現型データは、数十年にわたり異なる年に、異なるツールや方法を用いて、異なる目標を念頭に置いて取得されたものである。このため、例えばコホート内の症状評価にはかなりの異質性があり、併存疾患の評価にも一貫性がない。ENIGMA-ADHDでは、現在、55%の患者さんについて、ADHDの症状評価尺度に関する情報を入手することができます。58%の患者さんについては、併存疾患に関する情報があり、44%と66%の患者さんについては、それぞれ生涯の覚せい剤使用と現在の覚せい剤使用に関するデータを入手することが可能です。ENIGMA-ASDでは、コホートの27%で自閉症診断観察尺度(ADOS)のデータがあり、共存症に関する情報が15%、現在の薬物使用に関する情報が49%あります。既存の出版物では、次元的表現型アプローチではなく、カテゴリー的(症例、対照)アプローチに歴史的に焦点が当てられているため、ENIGMA-ADHDASDで利用できる表現型の関連性の深さが制限されています。我々が直面している困難のもう一つの例は、DSM-IVからDSM-5への変更に見出すことができる。DSM-5が出版される以前は、ADHDASDを同時に診断することはできませんでした。そのため、多くの古いサンプルは、当時は余分なものと考えられていたため、ADHD/ASDの併存性データの取得を見送ったのです。ADHDコホートにはASDの症状が共存している可能性が高く、またその逆もあることから、2つのコホート間の脳構造変化の重複が増加した可能性がある。これらのレガシーサンプルの元の患者や研究者とさえも再接触することはしばしば実行不可能であり、ENIGMA-ADHDおよびASDコホートにおける利用可能な表現型データの深さと忠実性を制限している。

6.エニグマ-アドヘンダーとエニグマ-アスドのフォローアップ。共同研究の枠を超えた成果

ENIGMA-ADHDグループとENIGMA-ASDグループの研究は、様々なフォローアップ分析を触発しました。ENIGMA-ADHDワーキンググループは、ADHD患者のICVと皮質下領域の体積減少を発見した。しかし、このような変化が疾患の表現型にどのように寄与しているかは、まだほとんど分かっていない。ADHDと脳体積はともに高い遺伝性を有することから、ADHDの病態の根底にある遺伝的変異が脳体積の変動にも影響を及ぼす可能性が示唆されている。最近の研究では、ADHDのリスクとADHDに関与する脳体積の間の遺伝的共分散を調査した。グローバルなゲノムワイドレベルで、ADHDとICVの間に有意な負の遺伝的相関が見つかり、これは、より小さなICVに関連する変異体がADHDリスクの上昇と関連していることを意味している(Klein et al.)これは、ADHDの個体が対照群と比較してICVが小さいという表現型の観察に似ている。単一バリアントおよび遺伝子全体レベルでは、いくつかの有意な遺伝子座がADHDリスクおよび脳体積の両方と関連していた(Kleinら、2019)。同様の遺伝子重複解析により、皮質構造の変異がADHDと遺伝的に相関していることが明らかになった(Grasbyら、2020)。より具体的には、ADHDとICVと高い相関を持つ脳の表現型であるグローバル表面積との間に、有意な負の遺伝的相関があることが明らかになった(Grasby et al.、2020)。このようなゲノムワイドな統合解析は、脳構造の変化がADHDの疾病病因に関与する生物学的メカニズムに関する新たな仮説の構築に役立つと考えられる。ADHDとICVの遺伝的相関は、同様の方法を用いた統合失調症Adamsら、2016;Frankeら、2016)、大うつ病性障害(Wigmoreら、2017)、ASD(Groveら、2019)などの他の精神疾患の研究でも見られなかったことから、この疾患に対する特異性があることが示されました。Radonijcら、2020(本号)による関連する分析では、ENIGMAワーキンググループが調査したいくつかの障害において、症例-対照の構造的脳差異が大きいものは、共通の遺伝子バリアントのアーキテクチャにおいてもより類似性を示すことが示された。

ADHD-ENIGMA解析の皮質下領域の症例対照標準化平均差を用いた解析において、Hessら(Hess, Akutagava-Martins, Patak, Glatt, & Faraone, 2018)は、ADHD関連容積減少と有意に相関する生物パスウェイとして、アポトーシス、酸化ストレス、オートファジーの3つの遺伝子発現プロファイル(Allen Human Brain Atlas)の報告をしました。これらの相関は、ADHDの子どもでは強く、有意であったが、成人では見られなかった。ENIGMA-ADHDの皮質データも含むその後の解析で、同じグループは、ADHDに関連する体積減少がアポトーシス、オートファジー、神経発達遺伝子経路と、ドーパミン作動性ニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、神経前駆細胞の領域存在と関連していることを発見しました(Hess、Rodonji、Patak、Glatt、&Faraone、2019年)。これらのデータは、ADHDに見られる選択的な脳領域の脆弱性は、ADHDに関連する容積変化を示す領域と示さない領域の間の細胞組成と構成的な遺伝子発現の違いによる可能性を示唆している。

7.adhdasdにおける共同ニューロイメージングの未来

ENIGMA共同研究の目的を達成するために、特にADHDASDにおける神経画像研究の力を高めるために、大きな前進がありました。これらの共同研究で発表された研究は、それぞれの疾患のニューロイメージングの分野で、圧倒的に大きなサンプルサイズを含んでいます。まず、これにより、厳格な方法(split half validation, Mackey et al., 2018など)で堅牢な症例対照差を特定することが可能になりました。第二に、横断データの限界を意識する必要があるが、サンプルの年齢範囲が広いため(ADHD:4-63歳、ASD:2-64歳)、ライフスパンにわたるケースコントロールの差異を検討することが可能である。また、サンプルサイズが大きいため、年齢群別解析が容易になり、ライフスパンにおける脳の違いの発達について、より具体的な仮説を立てることができるようになった。第三に、これらの共同研究から派生した追加プロジェクトは、ADHDASDの脳との関連についての理解を深めるために専門知識を結集するという我々の目的が達成され、常に新しいアイディアが補充されていることを示す強力な例である。共同研究グループ内だけでなく、他の研究者も刺激を受けて、関連する分野から、障害に関連する脳の違いについてさらに多くの知識を生み出すための研究課題を打ち出しています(Hess et al.2018; Klein et al.2019)。現在、追加解析の最初の論文が発表されていますが、多くの作業はまだ進行中であり、さらに多くのコホートが私たちのワーキンググループに参加しています。したがって、これらの取り組みからより多くのアウトプットが得られることを期待している。最後に、ENIGMA-ADHDASDで使用された前処理と解析パイプライン、およびサイトごとの解析結果の多くを公開することで、方法論の異質性を低減することを目指しました。これにより、研究間の結果のばらつきの量と範囲について前例のない洞察が得られ、新しいサンプルを容易に比較することができる明確な基準値が初めて確立されました。

7.1.ワーキンググループでの追加データ収集

今後の作業は、新たな分析の実施と追加データの取り込みに専念することになる。ENIGMA-ADHDグループと-ASDグループは、現在、拡散テンソル画像(DTI)から得られる構造的結合データの解析に取り組んでいる。DTIプロジェクトでは、脳容積の解析と同様の解析を行いますが、孤立した脳領域のテストにとどまりません。ここでも、すでに成功したENIGMAが提供する処理パイプラインを利用することができます(Favre et al.2019; van Velzen et al.2019; Villalón-Reina et al.2019).ENIGMA-ASDコホート内では、安静時fMRIデータも解析され、EU-AIMSコホートなどの既存のデータセットとプールされ、標準的な機能的関心領域にパーセレーションされ、脳機能(ディス)結合性のグラフ理論解析に使用されています。ENIGMA-ADHDおよびASDワーキンググループの既存の脳構造データにDTIおよび安静時fMRIデータを追加することは、これらのENIGMAワーキンググループの最も重要な長期目標の一つである真のマルチモーダル画像データ統合への重要なステップとなるものである。ADHDASDに関する文献と同様に、私たちが現在得ているすべての知見は、利用可能なすべての画像モダリティにおいて神経の変化が見られることを圧倒的に示しています。現在のところ、構造的、機能的、および結合的なデータを組み合わせた大規模なデータセットが存在しないため、これらの異なるモダリティで得られた知見がどのように相互に関連しているかはほとんど不明である。ADHDASDの神経生物学的モデルをより完全なものにするためには、マルチモーダルデータの統合が鍵となる。

ADHDASDの重なりや違いについて知るためには、両疾患の二重診断を認めているサンプルに注目したい。強み、課題、限界の項で述べたように、現在のADHD/ASDに関する研究のほとんどは、データ収集のためにもう一方の障害を除外している。真の複合診断を受けた第3のグループを加えることは、ADHDASDのクロス・ディスオーダー分析を大いに強化し、ADHDASDの遺伝的・神経的相関がどのように相互作用し、それが生涯にわたって疾患表現型の発達にどのように影響するかを調べる助けとなる。

7.2.他のコンソーシアムとの連携

本稿で述べたように、ADHDASDは、より広範な表現型の異なる現れと見ることができる。この見解はさらに、複数の神経発達障害、特にOCDとトゥレット症候群を含むように拡張することができます。これらの障害間の併存性や認知・神経変化における大きな重複は、神経発達障害の標準的なカテゴリー別疾患分類を見直す必要があるかもしれないという仮説につながり、ADHDASD、OCD、トゥレット症候群は実際には衝動性-強迫性連続体にあり、機能障害脳回路に収束する重複した病因を共有しているかもしれません(Clark、Cuthbert、Lewis-Fernández、Narrow、& Reed、2017;Huisman-van Dijk, van de Schoot, Rijkeboer, Mathews, & Cath, 2016)。ENIGMAコンソーシアムの主要な次のステップは、ADHDASDだけでなく、ENIGMA-OCDとトゥレット症候群を含む神経発達障害ワーキンググループ全体でマルチモーダル画像比較を統一することを目的としている。

さらに、ADHDASDの両方について、縦断的サンプルの脳データを組み合わせることは大きな関心事である。以前報告されたADHDの成熟の遅れ、ENIGMA-ADHDの成人サブ解析における症例対照差の不在、あるいはASDの思春期に限定された変化と障害の提示の変化はすべて、ADHDに関連する脳の変化のライフスパン的な視点をより詳細に、より良いデータで見ることを支持するものである。さらに、ASDの発症や治療成績に関連する初期のバイオマーカーは、臨床界にとって非常に大きな価値を持つものでしょう。現在、この目的のために、EU-AIMSプロジェクト(Murphy & Spooren, 2012)の一環として、中規模の多施設縦断データが収集されており、ENIGMA-ASDの協力パートナーとして、縦断構造脳解析の両方を調査できる可能性があるほか、EEGとアイトラッキングデータと同様に広範な行動表現型も含まれており、ENIGMA画像所見をより幅広い行動および生物学的指標に関連付ける新しい機会が提供される予定です。

ADHDASDの双方に関連する行動は、単なる患者集団に固有のものではなく、一般集団の中に連続的な形質として存在する(Asherson & Trzaskowski, 2015; Bralten et al, 2018)。つまり、ADHDASDに関連する遺伝的特徴と神経画像的特徴の両方が、母集団サンプルにおいても分布形質として見出される可能性があるということである。ENIGMAの解析結果と集団ベースの脳データの解析を組み合わせることで、ADHDの皮質解析の事例で成功している(Hoogman et al.、2019)。このような精神医学的特徴の全領域にわたる脳の特徴をよりよく把握することができるので、このような分析を広げていきたいと考えています。

最後に、ENIGMA-ADHDASDの中で遺伝データと神経画像データを組み合わせるには、理想的には同じ被験者からの遺伝データと画像データが必要で、どの遺伝要因が今回見つかった脳の特徴に寄与しているかを調べる必要があります。残念ながら、ENIGMA-ADHDASDのサンプルは、そのような解析を行うにはまだ少なすぎる。しかし、他の共同研究の複数の大規模データベースのデータを組み合わせることで、例えばADHDリスクの遺伝的重複やADHD関連の脳体積に関わる遺伝的要因に関するプロジェクト(Klein et al.、2019)など、新しい情報をもたらすことも分かっています。将来的には、このような種類の解析をより多く行い、他の研究者が興味深い仮説を立てることを奨励・勧誘することを目指します。

利益相反

Paul M. Thompsonは、Biogen, Inc.の研究助成金により一部支援を受けています。(米国ボストン)から、この原稿とは関係のない研究のために研究助成金を受けた。Odile A. van den HeuvelはBenecke社から講演謝礼を受け取りました。David Coghillは、Lilly、Medice、Novartis、Oxford outcomes、Shire、Viforpharmaの顧問またはコンサルタントを務めています。彼はJanssen McNeil, Lilly, Medice, Novartis, Shire and Sunovianから会議支援や講演料を受け取っている。Lilly & Shireが実施する臨床試験に参加している/参加したことがある。今回の研究は、上記の助成金や関係とは無関係である。Jonna Kuntsiは、and Medicineが主催する教育イベントで講演を行っています。すべての資金はKing's College Londonが受け取り、ADHDの研究に使用されています。Paulo Mattosは、過去5年間にJanssen-Cilag、Novartis、Shireのスピーカービューローおよび/またはコンサルタントとして活動し、これらの企業から科学的会合に参加するための旅行賞も受け取りました。Mattos博士が会長を務めるADHD外来プログラム(Grupo de Estudos do Déficit de Atenção/Institute of Psychiatry)もNovartisおよびShireから研究支援を受けています。資金提供元は、研究のデザインと実施、データの収集、管理、分析、解釈、原稿作成、レビュー、承認には一切関与していません。Tobias Banaschewskiは、Lundbeck、Medice、Neurim Pharmaceuticals、Oberberg GmbH、Shire、およびInfectopharmの顧問またはコンサルタントとしての役割を担っています。また、Lilly社、Medice社、Shire社から学会支援や講演料を受け取っている。Hogrefe, Kohlhammer, CIP Medien, Oxford University Pressからロイヤリティを受け取ったが,本研究はこれらの関係とは無関係である。Katya Rubiaは武田薬品工業から別のプロジェクトで助成金を受けた。Jan HaavikはLilly、Novartis、Janssen Cilagから講演料を受け取っている。Stephen V. Faraoneは、Tris, Otsuka, Arbor, Ironshore, Shire, Akili Interactive Labs, VAYA, Ironshore, Sunovion, Supernus and Genomindから収入、収入見込み、旅費継続教育支援、研究支援のいずれかを受けている。所属機関とともに、ADHDの治療におけるナトリウム-水素交換阻害剤の使用に関する米国特許US20130217707 A1を取得している。Kerstin Konradは、Medice、Lilly、Shireから講演料を受け取っている。Josep-Antoni Ramos-Quiroga Josep-Antoni Ramos-Quirogaは過去5年間にEli-Lilly, Janssen-Cilag, Novartis, Shire, Lundbeck, Almirall, Braingaze, Sincrolab, Medice and Rubióでスピーカー事務局に所属し、および/またはコンサルタントとして活動していた。また、Janssen-Cilag, Medice, Rubió, Shire, Eli-Lilly から、精神医学の学会に参加するための旅行賞(航空券+ホテル)を受賞している。彼が学科長を務める精神医学教室は、過去5年間に以下の企業から無制限の教育・研究支援を受けている。エリ-リリー、ルンドベック、ヤンセン・シラグ、アクテリオン、シャイアーフェレール、オリゾン、ロシュ、プシャス、ルビオ。Klaus-Peter LeschはEli Lillyのスピーカーを務め、Mediceから研究支援、Shireから渡航支援を受けたが、これらはすべて投稿論文以外のものであった。Pieter HoekstraはShire社から研究助成を受け、Shire社の諮問委員会の一員であった。Jan Buitelaarは過去3年間にJanssen Cilag BV, Eli Lilly, Medice, Shire, Roche, and Servierのコンサルタント/諮問委員会のメンバー/講演者であったことがある。彼はこれらの企業の従業員ではなく、またこれらの企業の株主でもありません。

その他、専門家の証言、特許、ロイヤリティを含む金銭的、物質的支援はありません。Barbara Frankeは、メディセから教育講演料を受け取っている。Susanne Walitzaは、過去5年間にEli-Lilly, Opopharmaから講演謝礼を受け取っており、彼女の外部専門活動および利害関係は、チューリッヒ大学www.uzh.ch/prof/ssl-dir/interessenbindungen/client/web のリンクの下で宣言されています。ダニエル・ブランデイスは、EUが資金提供するニューロフィードバック試験の無報酬科学コンサルタントを務めています。Georgii Karkashadzeは、サノフィ社およびピクファルマ社から論文の執筆料および講演料を受け取っている。Dr.Anagnostouは、Rocheおよび武田薬品からコンサルタントまたは諮問委員会のメンバーを務めており、Alva Foundation, Autism Speaks, Brain Canada, the Canadian Institutes of Health Research, the Department of Defense, the National Centers of Excellence, NIH, Ontario Brain Institute, the Physicians' Services Incorporated (PSI) Foundation, Sanofi-Aventis, SynapDxから資金提供、またAMO Pharmaからは現物研究サポートを受けている。また、American Psychiatric PressとSpringerからロイヤリティを、Wileyから編集謝礼を受け取っています。彼女の投稿はPONDネットワークを代表するものである。Dr.アランゴ博士は、アカディアアボット、アムジェン、CIBERSAM、アリシア・コプロウィッツ財団、カルロス3世治療研究所、ヤンセン・シラグ、ルンドベック、メルク、カルロス3世治療研究所(欧州地域開発基金「A way of making Europe」の共同資金による)の顧問を務めたり謝礼や補助金を受けたりしています。「CIBERSAM、マドリード州政府 [S2010/BMD-2422 AGES]、欧州連合構造基金欧州連合第7次枠組み計画(FP7-HEALTH-2009-2)助成契約。2.1-2-241909, FP7-HEALTH-2009-2.2.1-3-242114, FP7-HEALTH-2013-2.2.1-2-603196, and FP7-HEALTH-2013-2.2.1-2-602478), Otsuka, Pfizer, Roche, Servier, Shire, Takeda, and Schering-Plow, といった企業が含まれています。フライターク博士は、ASDに関する問題に関してDesitinのコンサルタントを務めている。