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自閉症スペクトラム障害（ASD）における睡眠と行動の関係

自閉症スペクトラム障害（ASD）における睡眠と行動の関係：レビュー
Simonne Cohen et al. J Neurodev Disord.2014.
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引用元

概要

自閉スペクトラム症（ASD）児に睡眠問題が多いこと、睡眠不足が日中の問題行動を悪化させるという証拠があるが、そのような関係は研究・臨床の両面でほとんど注目されていない。ASDの挑戦的な行動を管理するための治療ガイドラインでは、睡眠について全く触れていないか、非常に限定的な説明しかされていない。さらに、最も深刻な睡眠障害や行動問題をしばしば経験する低機能自閉症の子どもたちには、限られた注意しか向けられていない。本論文では、ASDにおける睡眠障害の性質を説明し、低機能自閉症児の睡眠障害の複雑さを明らかにした。睡眠障害の性質に基づいてASD児をプロファイリングすることで、症状や行動のプロフィールを理解し（あるいはその逆）、より的を射た介入につながる可能性があることを提案している。本論文は、現在の知見の限界についての議論と、今後の研究にとって重要な領域の提案で締めくくられている。ASDの睡眠障害を治療することは、この脆弱な集団の日中の行動や家族機能を改善する大きな可能性を持っている。

キーワード自閉症スペクトラム、低機能自閉症、ASDにおける睡眠障害、ASDにおける睡眠の治療。

レビュー

自閉症スペクトラム障害（ASD）は、社会的コミュニケーションの障害と、反復的で固定化された興味や行動を特徴とする発達障害である[1]。自閉症は、子どもの発達に関する最も謎めいた障害の一つであり、有病率は2008年の88人に1人から2010年には68人に1人と劇的に増加している[2]。ASDの世界的な負担は現在のところ不明ですが、米国では、この疾患の年間社会的コストは1260億ドル、英国では340億ドルと最近予測されました[3]。このような経済的負担の増大により、ASD患者は臨床研究および治療法開発の最優先集団のひとつとされています。

現在、自閉症児の親の間で最も負担の大きい訴えのひとつが睡眠障害であり、40～80％以上の子どもが睡眠障害を経験しているのに対し、定型発達児（TYP）では25～40％となっています[4, 5]。発達期の子どもにおいて、睡眠はエネルギー保存、脳の成長、記憶の定着、認知など、複数の機能を果たしている[6]。日常機能における睡眠の重要性を考えると、ASDの個人における睡眠の乱れの結果は、潜在的に深刻である。最近の研究では、睡眠不足がASDの中核的症状（反復行動、社会性・コミュニケーション障害など）［7、8］、およびその他の不適応行動（自傷、かんしゃく、攻撃性など）［9、10］の重症度を増悪させることが示されています。しかし、現在までのところ、ASD患者における睡眠プロファイルと行動問題の関係は限定的である。現在の睡眠治療は、低機能自閉症者における欠陥の特定の性質をターゲットにすることができない。本論文では、低機能自閉症児の睡眠プロファイルを同定することは、特にこの障害における挑戦的な行動に対する標的介入を同定するために必要であることを強調する。本総説は、方法論的考察で締めくくり、この集団に的を絞った治療を提供するために、睡眠障害をより明確に理解することを目的とした今後の研究への示唆を与えている。

低機能自閉症

ASDは顕著な表現型の異質性を特徴とし、それが病因、診断、治療、予後の研究の障害とみなされることが多い[11]。ASD患者の障害の程度は様々であるため、低機能自閉症と高機能自閉症を区別する必要があり、それぞれ知能指数が平均以下（<70）と平均以上（≥70）と定義される[1]。現在のDSM-Vが捉えていないのは，低機能自閉症の人々は，高機能自閉症の人々が経験するよりも有意に重い障害を経験しているということである[12]。ASDの中核的な症状を示すだけでなく，低機能自閉症の子どもの多くは，かんしゃく，攻撃性，環境破壊，社会的に不適切な行動，自傷行為などの深刻な行動障害を示すことがある[13]。したがって、低機能自閉症の子どもは、ASD症状の重症度や関連する併発症など、より複雑な診断像を持っている可能性が高く、生涯にわたって手厚いサポートを必要とすることが多い。今日まで、これらのグループは高機能自閉症者と比較して、同等の関心を持たれてこなかった。本論文では、これらのグループは、治療を最も必要とするため、今後の研究の焦点となるべきであると主張する。

自閉スペクトラム症における睡眠障害

ASDはしばしば併発する障害や関連する問題を伴いますが、そのひとつが睡眠障害です[14, 15]。ASDの子どもを持つ親や介護者の間で、最も負担が大きく深い不満のひとつが睡眠不足である。研究によると、ASDを持つ人の約40～80％が睡眠障害を経験し、そのリスクは認知障害の重症度とは無関係であるようです [16]。他の研究者は、低機能自閉症の人は、認知障害の程度と重症度を考えると、高機能の人と比べて、慢性的な睡眠覚醒周期障害への素因が高いことを示している[17]。この論文は、低機能自閉症における睡眠障害を理解し、特定し、治療することは、関連する症状や日中の行動に良い影響を与え、したがって、この集団の生活の質を向上させる可能性があると主張する。

ASDにおける睡眠障害の異質性

ASDは多面的な障害であり、個人によって異なる症状プロファイルに反映されると考えられているため、この集団に多くの睡眠問題が蔓延していることは驚くには当たらない。さらに、ASDの睡眠プロファイルの多様性は、ASDサンプルの表現型プロファイルの混在を示唆するものである。ASD児では，睡眠潜時の延長，睡眠効率の低下，総睡眠時間の減少，睡眠開始後の覚醒の増加，就寝抵抗，日中の眠気などが最も多い睡眠問題である；総説は［18］を参照のこと。したがって、ASDの子どもを特徴づける特定の睡眠問題はなく、多くの睡眠問題があるようです。これらの睡眠障害は生涯を通じて持続するようであり [19]、1つの睡眠問題を経験したASDの人は、しばしば共存する睡眠問題を経験する [20]。これらの睡眠障害のいくつかは、睡眠障害の国際分類（ICSD-3）によれば、一次睡眠障害（例えば、不眠症、パラソムニア、概日リズム睡眠覚醒障害）として分類することができる［21］。表1では，ASDに存在する睡眠障害の範囲と広がりを感じてもらうために，ASDで最も多い睡眠問題をICSD-3の睡眠障害分類の広義基準に照らして報告した。これまで，ASDの睡眠を探る研究のほとんどは，高機能自閉症者，つまりアクチグラフや睡眠ポリグラフによる睡眠検査でコミュニケーションや協力ができる人に焦点を当ててきた [22]。現在、低機能自閉症における睡眠障害の性質と有病率についての理解は一貫していない。ある研究では、睡眠問題の重症度（入眠遅延や睡眠時間など）は自閉症症状（コミュニケーション障害など）の重症度とともに増加することが示唆されている[8]。別の研究では、自閉症の重症度の上昇は睡眠問題の可能性の上昇を予測することが示唆されている［23］；しかしながら、これらの関連はまだ推測に過ぎず、低機能自閉症における睡眠プロファイルはまだ解明されていない。現在までのところ、低機能自閉症者に特有の睡眠問題と症状の関係についてはまだ不明である。

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表1
ASD児の睡眠障害に関するICSD-3分類（説明とエビデンスを含む

ASD患者における睡眠障害の複雑な病態

ASDの子どもにおける睡眠問題の病因は、非常に一般的で持続的であるにもかかわらず、依然として不明である [41]。睡眠障害は、i）ASDの状態、またはii）他の関連する併存疾患のいずれかの直接的な結果である可能性を示唆するいくつかの理論が提唱されている。神経生理学や神経化学の基礎にあるものが、ASD患者が慢性的な睡眠覚醒障害を持つ素因になる可能性があることが研究により示唆されている。概日リズムは生後12-16週で確立されるが、24時間周期の適切な同調（体内時計と外部時間の同調）を可能にするために、環境時間の手がかり（"zeitgebers"）を知覚することが必要である。最も強力な時間的手がかりは24時間の明暗サイクルであるが、食事のタイミングや社会的接触など、位相的でない時間的手がかりも影響を与えることがある。ASDのように脳の損傷や発達不全がある場合、これらの同調経路が損なわれることがある [19] 。低機能自閉症の子どもは、社会的な合図に対する感受性の低下、光感受性の変動による概日位相と課された明暗サイクルのズレなど、概日同調に影響を与える可能性のある多くの変数にさらされている [42]。また、メラトニン（睡眠覚醒サイクルを制御する神経ホルモン）分泌のタイミングに生物学的異常があるという証拠もある。ASD患者では対照群と比べて日中のメラトニンが高く、夜間のメラトニンが著しく少ないことが研究で示されています [43]。他の研究では、メラトニン産生にばらつきがあり、正常なメラトニンプロファイルを持つ人もいることから、ASDの人の中には、概日リズムの調節不全を持つサブグループがあることが示唆されています［43, 44］。また，メラトニン異常は知的障害を伴う他のいくつかの疾患でも見つかっており［45，46］，ASDにおけるメラトニン所見の非特異性の問題が指摘されている［38］。とはいえ，初期の推測では，ASD児のサブセットにおけるメラトニンへの影響やリズムの変化が，睡眠スケジュールの違いにつながり，就寝時間や朝のルーチン周りの問題行動を認識する結果になる可能性が示唆された。

その他、睡眠障害はASDに見られる他の内科的・精神科的併発疾患に影響された二次的な状態である可能性を示唆する説も提唱されている。ASD児では胃腸障害（GI）が多く、50％以上の子どもが便秘や下痢を経験し、しばしば夜間を通してトイレ覚醒を誘発する[47]。発作やてんかんも低機能自閉症の子どもによく見られ（6～60％）、睡眠不足はしばしば発作を促進し、逆に発作は睡眠構造に悪影響を及ぼすことが研究で示されている[48]。ASDの子どもはまた、不安や注意欠陥/多動性障害（ADHD）などの精神疾患を併発する可能性が25～70％高く、不注意の症状や多動などの高い覚醒度を示す [49]。これらの状態は、睡眠前の覚醒に影響を与え、睡眠開始を著しく遅延させ、時間の経過とともに不眠症の発症に関連する可能性がある [50] 。抗精神病薬やセロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）など、内科的・行動学的状態を治療するために知られている薬物も、ASDの睡眠覚醒サイクルを乱す可能性がある [18] 。ASDにおける睡眠障害の本質を理解することは，睡眠と特定の要因との間に多方向の関係が存在する複雑な動的過程である。そのような関係をさらに探求することで、メカニズムが解明され、ひいては低機能自閉症者の睡眠症状を軽減する効果的な治療戦略が示唆されるかもしれない。

ASD児の睡眠障害を治療する

自閉症の子どもにおける深刻な睡眠問題の証拠が増えているが、この集団における証拠に基づく睡眠治療に関する研究はほとんど存在しない [51] 。ASDにおける睡眠障害は、他の行動上の困難が優先される傾向があるため、しばしば未治療のまま無視されることがある [52] 。一部の研究は、就寝時間近くに投与した場合、睡眠開始潜時を減少させ、総睡眠時間を増加させるメラトニンの有効性を支持している [53, 54] 。これに対して、メラトニンは夜間覚醒を増加させ、睡眠維持を阻害することが知られているため、睡眠潜時が困難なASD児にのみ有効であるとする研究もある[55]。さらに、メラトニンの有効性は、睡眠障害の種類、環境因子、その他の関連する病状に影響される[56]。生物学的要因を除いた後、親による教育や行動的介入がASDの睡眠障害に対する治療の第一線となる [57] 。規則的な睡眠覚醒サイクルを促進するために環境を変えることに焦点を当てた睡眠衛生アプローチなどの行動的介入は、ASDの睡眠導入と維持の改善に効果的な介入であることが示されている[58]。睡眠衛生の基本原則には，適切な就寝時刻とセットルーチンの選択，テレビ視聴の最小化，夜間の感情・行動刺激の低減などが含まれる[16]。この行動的な治療アプローチは，平均的に言語能力が最小限または全くない低機能自閉症の人に最適である。しかし、現在、行動的治療アプローチの有効性は、小規模な研究に基づいており、客観的な睡眠測定が欠如しており、ASDに限らず様々な診断を持つ子どもを含めて実施されている[59]。光療法は概日性睡眠障害の患者の睡眠相を進めたり遅らせたりするのに有効であり，概日性機能障害を呈するASDの子どもに対して検討することができる［16］；しかし，低機能自閉症の個人に対する光療法に関する研究は限定的である。ASDにおける不十分な睡眠，日中の問題行動の激化，および親のストレスとの関連を考えると，子どもの認知・発達レベルに適応した効果的な睡眠介入を開発することが強く求められている。

ASDにおける睡眠不足と挑戦的行動の関係

定型発達では、睡眠障害は内面化・外面化症状などの感情や行動の問題と関連しています[60]。さらに、小児期の睡眠障害は、子どもの健康、行動、注意、認知、学校の成績に広く影響を与える可能性があることを示す証拠が増えている [61] 。自閉症とそれに関連する挑戦的行動の性質を考えると、この障害における睡眠障害の影響は潜在的に深刻である。睡眠の問題は、ASDの症状を悪化させることが分かっている。睡眠時間の少なさは、社会的スキルの欠損 [41]、コミュニケーション障害、定型行動の割合の高さ、非機能的ルーチンの厳守など、より大きなASD重症度と相関し予測することが示されている [62]。ASD症状を悪化させることに加え，睡眠障害は，ASDの日中機能を著しく阻害しうる問題である過活動，混乱，非遵守，攻撃性，過敏性，感情問題の割合の増加と関連することが示されている［19，25，62，63］。表2は、睡眠と挑戦的行動の関係を調べたこれまでに行われた研究を発表日順に並べ、その方法、有意な所見、効果量によってまとめたものである。ASDにおける睡眠障害と挑戦的行動の関係を探る研究はあるものの，低機能自閉症児における睡眠障害の影響は軽視されてきた。さらに、これらの人における睡眠と行動の双方向の関係については、限られた研究しか行われていない。

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表2
ASDにおける睡眠と挑戦的行動の関係を探求した研究

今後の方向性：ASDにおける睡眠と行動の関係

研究分野 現在の研究では、ASD患者における睡眠と行動の間に明確な一方向の関係があることが明らかにされている。睡眠の問題は、既存の行動問題を悪化させるだけでなく、ほとんどの中核領域にわたってASD症状を悪化させることは、よく研究されていることである。これらの関係は、ASDサンプルの混合グループや高機能自閉症の個人を対象にした客観的な測定法を用いた横断的研究でかなりよく調べられている。睡眠ポリグラフ（脳波など睡眠中の生理的パラメータをモニターするツール）やリストアクチグラフ（加速度計を用いて筋活動を検出・記録するツール）などの客観的なツールを用いて，ASD児の混合サンプルにおける睡眠不足と日中の行動との関係の検証に成功している［51, 65, 71］。また，CSHQのような全体的な親の報告尺度が，ASD児の睡眠の全体的な質を測るのに役立つ優れた単項目回答尺度であることを示唆する控えめなエビデンスもある［76］。ASDにおける睡眠障害の重症度に関する知見に照らすと，睡眠はASDのある集団において治療に適応できることを示唆するエビデンスが存在する。親による教育（行動療法）が高機能自閉症児の睡眠開始遅延を改善すること［59］や，メラトニンなどの薬物療法が自閉症児に有効な睡眠治療であることを示す研究［77］がある。さらに，ASDのサブグループで睡眠を治療することで，ASDの中核症状（コミュニケーションや社会性の障害など）を改善するとともに，ASDの挑戦的行動の重症度を低下させることが示されている［38，68］。応用行動分析（ABA）治療アプローチは，少数派のASD児の挑戦的行動の治療に有効であることが知られているが［62］，その成果は，学習速度や認知能力に影響される。睡眠がコンプライアンス、イライラ、多動、攻撃性など学習に影響を与える行動に関与していることを考えると、睡眠がASDにおけるABA治療の成功の障害となる可能性を示唆する証拠が増えてきたといえる[62]。ASDにおける挑戦的行動と睡眠障害の双方向の関係を考えると，睡眠障害と挑戦的行動を分離して治療しても，成功につながらない可能性があることを予備的な証拠が示唆している [50]。ASD児の睡眠問題と日中の不適切な行動との前述の関係から，特定の睡眠問題とASD児に影響を与える可能性のある日中の特定の行動パターンとの直接的な関連を明らかにするための追加研究が必要であることが示唆された。
今後の研究課題 これまでの研究で，ASDにおける睡眠不足と挑戦的行動の明確な関係が明らかにされてきたが，低機能自閉症者に特有の睡眠問題と症状の関係についてはまだ不明である。前述のように、現在の研究は主に自閉症スペクトラムの高機能側の個人に焦点を当てており、最も深刻な睡眠障害や行動障害を持つ可能性のある低機能自閉症の個人は、文献上では比較的無視されているのが現状である。すなわち、親の主観的な報告は報告バイアスと負のハロー効果をもたらし [78] 、個人は感覚過敏と協力不足のためにPSGやアクチグラフツールのような客観的測定に耐えられない [76] ことから、低機能自閉症児の睡眠研究には独特の方法論的課題が存在する。全米睡眠財団 [79] がASDの子どもを睡眠研究の最優先集団の一つとしていることを考えると、この集団における睡眠の質と量をよりよく特徴付けるために、より正確で客観的な非侵襲的睡眠測定と、低機能自閉症の子どもからのデータが必要である。

これまでの研究のもう一つの重要な限界は、ASDの行動問題や睡眠障害を縦断的に検討する研究が非常に少なく、ほとんどの研究が横断的であることである。横断的な研究では、ある特定の年齢提示におけるASDプロファイルを捉えるのみであり、ほとんどの研究では、サンプルに小児と青年の両方を組み合わせている。ASDにおいて睡眠が経時的にどのように変化するのか、またその変化にはどのような要因、例えば年齢や発達段階が関連するのかについてはほとんど分かっていない。ASDでは，ある研究では睡眠困難と発達段階（幼年期，青年期，成人期）との間に関連は認められなかったが [66] ，他の研究では，横断的ではあるが，定型発達と同様に年齢とともに睡眠困難が低下することが明らかにされている [36, 37] 。ASDの症状や行動障害の重症度は，発達に伴って増減することが知られており，年齢とともに改善する行動もある [80]。特定の年齢域で異なる行動プロファイルが生じること，ASDでは発達年齢が年代と一致しないことが多いことを考えると，縦断的なデザインによる関係性の研究が必要である。高機能自閉症と定型発達の対照群において，睡眠障害と行動の関係を縦断的に比較した研究は，現在までに1件しかない[75]。したがって，ASDの中核的な表現型を明らかにし，それらを睡眠プロファイルと関連付けるためには，この集団における睡眠の軌跡をたどり，どのような固有の変数が変化に影響を与えるかを理解するための，より多くの縦断的研究が必要である。例えば、ASDの睡眠障害は、薬の使用、季節の変化などの環境因子、てんかんや消化器系の問題などの併存疾患によって異なる可能性がある。ASDの行動問題を引き起こすのか、既存の問題を維持するのか、あるいはすでに存在する問題を悪化させるのか、併存する条件を判断することは困難である。この切実な問題を解決するための研究が必要である。

最後に、低機能自閉症者の挑戦的な行動を管理するための治療ガイドラインは、睡眠について全く触れていないか、非常に限定的な説明しかしていないことが多い。ASDの睡眠問題を特定し、治療を行うことは、睡眠の改善だけでなく、この集団の日中の行動や家族機能を改善することによって、より前向きな予後を促すために不可欠である。具体的な提案としては、研究者がASDの表現型をもたらす要因を特定し、特定の障害を逆転させたり改善させたりするために、的を絞った治療介入をデザインすることである。例えば、低機能自閉症児の場合、寝る前に強い刺激にさらされると、睡眠前の覚醒と入眠潜時が増加し、翌日の自己規制行動（自傷行為など）が増加する可能性がある。コンピュータやタブレットの画面から出る青色光への暴露による光感受性の高まりは、概日リズムやメラトニンの問題とも関連し、この集団における睡眠覚醒概日リズムの異常を増大させるかもしれない。ASDに固有の音過敏は、覚醒閾値の低下、睡眠の断片化などと関連している可能性がある。本論文では、睡眠障害の性質に基づいてASD児をプロファイリングすることで、症状や行動のプロフィールを理解し（あるいはその逆）、より的を射た介入につながる可能性があることを提案している。

結論

ASDの子どもには深刻な睡眠障害がよく見られ、睡眠不足が日中の問題行動を悪化させると考える根拠はあるが、これらの結論はまだ時期尚早であり、さらなる調査が必要である。ASDにおける睡眠障害の個人的性質についてより具体的な洞察を得ることは、睡眠が改善の可能性を持つ領域であることから、介入策をデザインするための新しい道を開くものである。睡眠は適応機能（学習、記憶、神経可塑性など）の中心的なメカニズムであるため、睡眠障害が挑戦的行動の増悪などASDにみられる症状に主要な役割を果たすことは非常に妥当なことである。しかし、これまでの研究では、睡眠と自閉症の低機能者（全年齢）にみられる行動との関係について、決定的な証拠は得られていない。このレビューでは、ASD児の睡眠プロファイルを定義し、症状プロファイルのさまざまな側面を睡眠障害に統合することの価値を強調している（その逆もまた然り）。そして、この知識は、この広汎性発達障害に罹患している68人に1人近い人々の長期的な転帰を改善することを望む、新しい治療標的および介入につながるだろう。

 

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